Nature：燃脂减肥新方向，首次发现糖原代谢调控脂肪细胞产热和能量消耗

在现代社会，肥胖已然成为一种日益流行的代谢性疾病，并影响着全世界38%的成年人以及16%的儿童和青少年。有时候，即使我们努力做到“管住嘴、迈开腿”也很难将这身肥肉减掉。

有时候，我们常常会发出灵魂的质问，这世界上是否存在这样一种减肥方式，能足不出户就把这肥肉给减了！归根结底，造成肥胖的根本原因是——热量摄入超过热量消耗。只要让能量消耗大于摄入，那么减肥自然就是水到渠成的事。

2021年10月27日，美国加州大学圣地亚哥分校的研究人员在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为：Glycogen metabolism links glucose homeostasis to thermogenesis in adipocytes 的研究论文。

该研究发现了一种以前未知的代谢途径，它涉及糖原的积累和降解，可以调节脂肪细胞的能量消耗和热量产生。这一发现将糖代谢与脂肪组织产热联系起来，或将为治疗肥胖、Ⅱ型糖尿病和其他代谢性疾病提供新的思路。

人类至少有两种脂肪组织——白色脂肪组织（WAT）和褐色脂肪组织（BAT）。白色脂肪细胞本质上是惰性的能量容器，以单一的大油滴形式储存能量。褐色脂肪细胞更为复杂，包含多个更小的液滴，它们与深色的线粒体混合在一起，线粒体是将脂滴转化为热量和能量的“引擎”。此外，有些人还拥有“米色”脂肪细胞，它介于两者之间，是位于白色脂肪组织中的褐色样脂肪细胞，可以被激活并燃烧产热。

白色脂肪细胞和褐色脂肪细胞

近年来，人们一直在努力寻找增加褐色或米色脂肪细胞活动的方法，以诱导脂肪细胞燃烧脂滴并产生热量，以此作为治疗肥胖、Ⅱ型糖尿病和其他疾病的一种手段。

但遗憾的是，由于涉及过程过于复杂，将褐色/米色脂肪细胞的治疗潜力一直受到阻碍。甚至直到2009年，健康成年人体内存在活跃的褐色脂肪细胞才被证实，在此之前人们认为它们只在新生儿中常见。

左图：褐色脂肪没有被激活。右图：寒冷的环境激活了褐色脂肪，肩膀和脖子上都呈现出橙色。

这项新研究中，研究团队报道了一个令人惊讶的新发现，糖原代谢在调节腹股沟白色脂肪组织（iWAT）褐变中起到关键的作用。iWAT通过交感神经激活来刺激脂肪细胞产热，伴随着糖原代谢基因的协调上调，导致糖原在这些细胞中的动态地积累和周转。

糖原代谢增强促进米色脂肪组织的“褐变”

不仅如此，研究人员还发现，在两个独立的肥胖人群中，这些基因在脂肪组织中的表达也与肥胖呈负相关。此外，糖原的合成和降解都是脂肪细胞褐变所必需的，包括β-肾上腺素能激动剂注射、长时间冷暴露以及儿茶酚胺在肥胖中的有益代谢作用等过程。

此外，这项研究还指出，糖原的合成和转换保证了只有白色脂肪细胞有足够的能量来提供产热燃料，从而防止了解偶联蛋白1（UCP1）表达产生的ATP解偶联的潜在毒性作用。即细胞可以安全地“解耦联”，释放的能量不用于产生ATP这一“能量货币”，而仅用于产热。

UCP蛋白工作原理图

论文的第一作者Omer Keinan博士表示：“对小鼠进行全身褐色和米色脂肪细胞特异性敲除关键糖原靶向蛋白（PTG）的评估显示，糖原代谢是通过体内和体外细胞自主方式的肾上腺素能激活诱导UCP1所必需的，导致我们推测糖原的转换和合成对脂肪组织褐化都是至关重要的。”

PTG-敲除降低米色脂肪细胞中UCP1的表达

更重要的是，在肥胖小鼠中，更强劲的糖原代谢过程与燃烧脂肪和减肥有关。这些发现表明，调节脂肪细胞中的糖原代谢可能有助于治疗肥胖。更具体来说，该研究中描述的解耦机制有利于减肥，并促进代谢健康的全面改善。

在人类历史上，有一种现在已被禁用的减肥药——2, 4-二硝基苯酚（DNP），就是通过解偶联的方式快速消耗机体能量来达到减肥的目的。但可怕的是，DNP的解偶联作用是不可控的，长期服用DNP会导致脏器严重受损，并危及生命。

2, 4-二硝基苯酚（DNP）

论文的通讯作者Alan Saltiel教授说道：“解耦联是产生热量的一种重要方式，在这个过程中，细胞的储备能量不用于产生ATP，而仅用于产热。因此，这一途径必须确保只发生在具有足够能量储备的脂肪细胞中。”

总而言之，这项研究发现，糖原代谢过程在白色脂肪组织“褐变”过程中起着关键作用，糖原的积累和降解可以调节脂肪细胞的能量消耗和热量产生，这为肥胖、Ⅱ型糖尿病和其他代谢性疾病的治疗提供了新的研究方向！

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-021-04019-8