阿尔兹海默症疫苗现新希望,安全性与有效性之间还面临哪些挑战?

新药开发的 “滑铁卢战场” 无疑是阿尔兹海默病(AD),临床失败率高达 99.6%,几大药企巨头纷纷在此折戟。
渤健 Aduhelm 作为屈指可数的幸存者之一,今年获批的消息引起爆炸性反响。不过 Aduhelm 在获批后 3 个多月的销售额只有 30 万美元,患者刚过 100 名,这距离华尔街预测的今年年底约 10000 名患者开始疗程的推算相去甚远。
在 Aduhelm 获批消息宣布不久,《自然 - 衰老》的一篇论文中,研究人员公布了一款 AD 疫苗 AADvac1 的临床试验结果,称似乎可以安全地清除大脑中不正常的 tau 蛋白。但,论文指出,该试验还无法检测到疫苗可以挽救大脑功能。
AD 疫苗似乎成为了新药开发屡屡碰壁之后无奈的选择。目前公开信息可查的有超过 140 项针对 β 淀粉样蛋白(amyloid-β,后文将简称为 )的免疫疗法试验和超过 25 项针对 Tau 蛋白的试验,但截止目前 FDA 尚未批准任何 AD 疫苗。
图 | 针对 Tau 蛋白的免疫产品和疫苗(来源:Taylor & Francis Online)
AD 疫苗究竟可行吗?

临床转化带来新希望

世界卫生组织在今年发布了《公共卫生领域应对痴呆症全球状况报告》,据估计,目前有超过 5500 万人(65 岁以上的人群中,8.1% 的女性和 5.4% 的男性)患有痴呆症。估计这一数字到 2030 年时将上升到 7800 万人,到 2050 年时则将达到 1.39 亿人。
2019 年,全球用于痴呆症的费用估计为 1.3 万亿美元。预计到 2030 年,这一费用将增至 1.7 万亿美元,而如果将护理费用的增加考虑在内,则为 2.8 万亿美元。
在我国,目前有 1000 万 AD 患者,这一数字仍在攀升,预计到 2050 年我国 AD 患者将超过 4000 万。
几十年来,科学家们一直在试验各种假说,试图找到并解决这种疾病。除了目前研究较多的 β 淀粉样蛋白和 Tau 蛋白之外,另一个策略是用抗神经炎症疗法治疗 AD。

近日,研究方之一美国分子医学研究所( Institute for Molecular Medicine,IMM)宣布,向其孵化的初创公司 Nuravax 授权 MultiTEP,这是一种通用疫苗平台技术。类似于流感疫苗或者新冠疫苗,该技术的目的也是激发系统对 “入侵者”(淀粉样蛋白和 Tau 蛋白)的极高免疫反应。
图 | Nuravax 的 MultiTEP(来源:官网)
该公司采用的正是一种不常见的方法,通过诱导抗体在治疗中的有效浓度,以对抗与 AD 和帕金森病相关的病理蛋白,比如淀粉样蛋白和 Tau 蛋白。
老年人的免疫系统缺乏初始辅助性 T 细胞,但却充满了记忆性的辅助性 T 细胞。基于以上原理,Nuravax 正在设计疫苗来刺激这些辅助性 T 细胞与 B 细胞相互作用,从而产生大量的抗体。这些抗体可以阻止淀粉样蛋白斑块和 Tau 蛋白缠结的形成,从而延缓或阻止疾病。
该疫苗带有 12 个蛋白片段(表位),普通人会通过接种或者之前的感染获得这些蛋白片段。这些蛋白片段足以清楚血脑屏障的抗体滴度。
MultiTEP 技术路线较为新颖,不过同样利用消除有害蛋白来预防和治疗 AD 和其他神经推行性疾病概念的公司却不少。
比如上文提到的 AXON Neuroscience 正在进行 II 期临床试验的 AADvac1。
另一家名为 Vaxxinity(曾用名为 United Neuroscience)的公司正在开发 UB-311 内体疫苗。2019 年这家公司公布了一项针对轻中度 AD 的新型合成肽疫苗 IIa 期临床研究的积极结果,称达到了安全性和免疫原性的主要目标,有效率达到了 96%。
图 | Vaxxinity 的技术平台(来源:官网)
以上公司的进展都意味着 AD 疫苗已经开始进入临床转化阶段,如果顺利,首款 AD 疫苗即将问世。

IMM 分子免疫学系主任 Michael Agadjanyan 博士认为,正常情况下,35-40 岁的人的大脑就可以看到淀粉样蛋白,因此,在年轻且健康的时候,就应该接种疫苗,以尽早抑制淀粉样蛋白和 Tau 蛋白聚集。
一个普通病人注射渤健 Aduhelm 的维持剂量为 10 毫克 / 公斤,每年的费用将是 56000 美元。虽然这种单抗确实会攻击部分淀粉样蛋白和 Tau 蛋白,不过 Michael Agadjanyan 认为,该药物不应该作为治疗来用,应该同样作为预防措施的一种相配合使用。

首款 AD 疫苗即将诞生?

以上公司的进展带来了新希望,至少证明了 AD 疫苗在技术上是可行的,不过要知道这种疫苗是否真的可以发挥作用,还为时过早。
不仅因为老鼠试验与人类试验之间有巨大的差别,就像走钢丝,另一方面,更核心的原因在于阿尔兹海默病的确切基础病理学仍存在争议。在这个过程中,如果把 AD 看做单一的疾病来预防和治疗,势必会走向失败之路。
另外,此前的一些药物失败的原因在于,它们会引起极为危险的副作用,比如患者脑肿胀。活体疫苗也同样面临着巨大的副作用风险。
图 | Ramon Cacabelos
在临床试验方面,需要新颖的预防干扰方案。疫苗的根本目的并不是使神经元复活,而是为了防止它们衰老。因此,临床试验设计必须要适应这种新的治疗模式,而不是沿用此前药物测试的程序。在这方面,监管当局、制药业、科学界都应该共同探讨。
国际神经科学领域知名的科学家 Ramon Cacabelos 认为,要取得临床试验的成功,仍需要解决以下几个问题:
  • 多靶点 AD 免疫疗法的开发:APP/MAPT 双靶点不足以阻止 AD 早期阶段的疾病进展,必须解决其他靶点与 APP 处理相互作用产生淀粉样蛋白沉积和神经退行性疾病;
  • 通过改进免疫程序和疫苗组学来优化抗体滴度和表位;
  • 免疫程序的药物遗传学 / 表观遗传学验证;
  • 遗传病患者在症状出现前阶段的预防性治疗:每个患者的基因组背景调节疾病进展,并可能对 AD 疫苗产生不同的免疫治疗反应;
  • 基于客观 / 多因素生物标志物的预防主要重点的定义:新的生物标志物应包括体液或功能神经影像中的基因组、表观遗传和蛋白质组特征;特别重要的是表观遗传和蛋白质组标记,这些标记可随疾病进展而改变,对症状前期的治疗干预非常敏感。
总的来看,要最终上市一款 AD 疫苗还需要几年,甚至几十年的时间。
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