楚尔·豪森：宫颈癌元凶搜索战，2008年诺贝尔医学奖背后的故事

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引：让细胞永生的病毒

1951 年，新年刚过。细胞生物学家乔治·盖伊迎来了他在约翰霍普金斯医学院的第 26 个年头。最初的 8 年，他是约翰霍普金斯医学院的学生，而后面的 18 年，他选择了留校教书。约翰霍普金斯医学院似乎已经成了盖伊生命的一部分。新的一年刚刚开始，盖伊的苦恼就来了，因为他的实验对象都太短命了。为了研究癌细胞的运作模式，多年来盖伊一直孜孜不倦地搜集宫颈癌患者的病变细胞。这些癌细胞在人体内为非作歹、威风凛凛，可一旦取出来在试管中培养，它们就“蔫”儿了。通常，这些癌细胞不出两天就会全部死掉，有时候，实验还没开始就结束了[1]。1951 年 2 月，一份新的癌细胞样本被送到了盖伊的实验室。细胞的主人是一位名叫海瑞塔·拉克丝的 31 岁黑人女性，她在不久前被确诊了宫颈癌。“来活了，玛丽！”盖伊把拉克斯的细胞样本顺手交给了她的女助手玛丽。玛丽只回应了一句：“能不能让人吃顿消停饭啊！”就继续去啃她的三明治去了。玛丽是个负责任的助手，她之所以用这样的态度对待癌细胞样本，是因为无论她多么小心翼翼地对待这些癌细胞，这些可怜的小家伙们都会在几天内陆续死掉，玛丽实在是有些麻木了。但玛丽不知道的是，她手边的这份癌细胞样本，将会彻底改变医学研究的大格局。收到样本的第二天，玛丽正在例行公事地给操作间消毒。她惊讶地发现，这份新来样本的底部边缘长出了一圈像煎鸡蛋白一样的东西，这是细胞生长的迹象。不过，玛丽也没有太当回事，因为确实有些细胞在刚来实验室的时候会苟延残喘几天，但用不了多久还是会死掉。又过了一天，玛丽就彻底惊呆了：这些细胞哪里是苟延残喘，简直就是生机盎然，细胞的数量竟然隔天就翻倍了。玛丽赶紧把这个重要的发现告诉盖伊，盖伊连忙做了一系列实验，结果是拉克斯的癌细胞无论被分成多少份，只要给它们充足的营养和温暖的环境，它们就能够一直分裂，生长的速度比健康细胞快 20 倍。几天以后，盖伊的脸上泛满了红光，嘴角露出了成功的喜悦，他突然像发了魔似地低声说道：“永生！拯救无数人性命的永生！”这些细胞改变了很多人的命运——盖伊成为了第一个发现永生人体细胞的科学家，许多人体实验再也不需要招募志愿者，整个生物医学科学研究也将被彻底改变。但是，它们的主人拉克斯，却在几个月后被宫颈癌夺去了生命。然而，拉克斯为什么会患宫颈癌，她的细胞又为什么会永生呢？这些问题，直到 30 多年后，才由一位德国科学家完成了解答。根源竟然是小到光学显微镜都看不见的——乳头瘤病毒。病毒为什么会导致癌症？又为什么会让细胞永生呢？故事从头开始讲起。

图：Henrietta Lacks

什么是乳头瘤病毒

1829 年，有人声称在美国怀俄明州看到了一种长着鹿角的兔子。这个猎奇的传闻通过人们的口耳相传，慢慢变得家喻户晓。一个名叫赫利克的猎人看到了商机，就伪造了一个把鹿角嫁接到野兔身上的标本，并卖给了当地的酒店。这一举动不仅让鹿角兔的形象概念瞬间爆火，还让鹿角兔成为了怀俄明州的文化符号，它的形象大量出现在文学作品、明信片和工艺品设计中。

不过，鹿角兔的故事也并非完全杜撰。现实生活中一些兔子的头上真的会长出像鹿角一样的肿块。它们头上的角虽然远不如真的鹿角那样对称，但是颜色和质地确实与鹿角有几分相似。20 世纪 30 年代，美国洛克菲勒大学的科学家肖普对一只头上长着角的野兔进行了实验。他把兔子的角磨碎并用陶瓷进行过滤，这种特殊结构的陶瓷中有极其微小的细孔，只有体积小到病毒般大小才能通过。接着，肖普将过滤后的液体涂抹在了健康的兔子头上。不久以后，神奇的事情发生了。原本健康的兔子头上竟然也长出了角。这说明，兔子角上的病毒，会感染其他健康的兔子，让健康的兔子也长出角。为了进一步验证这些病毒的作用，肖普的同事劳斯还将含有病毒的液体注射进兔子的体内，这次兔子倒是没有长出角来，它们的身体里长出了肿瘤[2]。科学家们由此受到了启发，他们果然在许多动物身上找到了这类奇怪的肿块。那么，这些让动物们长角甚至得癌症的病毒到底是何方神圣呢？它们就是病毒中的一个大家族——乳头瘤病毒，一类直径约为 50 纳米的双链DNA病毒。这种病毒不仅会感染人、兔子等哺乳类动物，一些鸟类和两栖类动物也不能幸免，它们可能在 3 亿多年前就已经侵入了我们祖先的身体。

每种特定的乳头瘤病毒通常只会感染一种或几种亲缘关系比较接近的动物。咱们刚才提到的让兔子头上长角的病毒是棉尾兔乳头瘤病毒，一般认为只会感染兔子。还有一类专门感染人类的乳头瘤病毒，被命名为人乳头瘤病毒，简称 HPV。

人乳头瘤病毒介绍

HPV 主要通过细小的伤口进入人体，感染皮肤和粘膜中的表皮细胞。HPV 在人群中非常常见。据估计，80% 的人都会在一生中的某个时刻，不知不觉地感染某种人乳头瘤病毒[3]。主要原因在于：HPV 是一种非常狡猾的病毒，有着特殊的感染与传播策略。首先，它们的攻击目标是免疫系统不太关心的区域——上皮细胞，这样就能大大降低它们被免疫系统杀死的概率。HPV 的入侵方式相对比较“温柔”，鼻病毒、流感病毒、新冠病毒等一旦进入人体就大肆“劫持”细胞，疯狂地复制自己，最终宿主细胞会因被撑破而死亡。HPV 则不同，它们进入细胞后并不急于完成个体的复制，而是假扮成宿主细胞的遗传物质，在宿主细胞分裂的同时也完成了自身的复制。HPV 的传播机制主要是接触传播。人类作为一种群居物种，肢体接触是促进亲密关系的重要方式，也是传宗接代的唯一途径。一次牵手，一个拥抱，情侣之间的亲密行为，甚至任何一次皮肤或黏膜的直接或间接接触，都有可能完成一次 HPV 的传播。HPV 最厉害的一点在于它“温水煮青蛙”般的传播模式。在大多数的 HPV 感染案例中，病毒与人体往往是和谐共处的。人类的表皮细胞可以分为五层，最内层是终生处于分裂状态的基底层细胞，最外层则是由完全角化的死亡细胞组成的角质层细胞。基底层细胞不断分裂增殖成为新细胞，并一层一层向外移动，在此过程中它们的大小、形态和功能都会发生变化，先后形成了表皮的各层，最外的角质层细胞会不断脱落，表皮细胞就在这样的新陈代谢中周而复始。[4]

HPV 与表皮细胞更新脱落的过程密切相关，它们进入人体后直奔基底层细胞，从此就像赶上了一驾快速列车。在基底层细胞快速分裂的同时，HPV 也能不断地复制自己，并一层一层向外移动。当受感染的细胞成为最外侧细胞时，HPV 会指挥细胞加速生产更多的病毒并导致细胞破裂，释放出大量的病毒颗粒，通过接触传播感染新的宿主。在感染人体的过程中，HPV 以表皮细胞作为工厂和跳板，不断在不同的个体之间进行传播。被感染的细胞快速分裂，快速死去并离开体内，并不带来太多的伤害。它们就这样静悄悄地感染、静悄悄地传播、静悄悄地离去，大多数情况下也不会造成健康问题。这种微妙的平衡让HPV很难像天花病毒那样被人类彻底消灭。感染 HPV 后，人体强大的免疫系统约有 90% 的几率在 2 年内把这些异物清除出体内，这个过程不需要任何药物的帮助。很多感染过 HPV 的人一生都不知道自己曾经是名病毒携带者。一些特定的 HPV，如 HPV-5，它可能会导致终生感染，但却不会出现任何的症状[5]。那么 HPV 病毒真的那么温和吗？人类对 HPV 的认知很快就要出现反转。

人乳头瘤病毒为什么会引发癌症？

正因为 HPV 病毒的隐蔽性和温和性，很长时间以来科学家们都没有发现它与宫颈癌之间的关系。宫颈癌是女性第二常见的恶性肿瘤，发病率仅次于乳腺癌。根据世界卫生组织国际癌症研究机构的数据，2020 年全球范围内有 60 万宫颈癌发病病例，34 万人死于宫颈癌[6]。早在 18 世纪的 50-60 年代，就有科学家做过统计。统计发现，修女患上宫颈癌的几率比妓女要低得多。普遍来说，女性的性伴侣数越少，患病率也就越低。因此，科学家们猜测，宫颈癌应与一种生殖系统传染性疾病相关。这个猜测虽然不符合人们对癌症的传统认知，但它无疑具有开创性，它让人们对宫颈癌的研究工作走上了正轨。[7]

最先受到怀疑的，是 2 型单纯疱疹病毒（HSV-2），这是一种几乎完全通过性行为进行传播的病毒。它会造成生殖器或肛门部位感染，出现水泡、溃疡等症状。一些小样本的统计学研究，也确实支持了很多宫颈癌患者都曾经感染过 2 型疱疹病毒的结论。德国病毒学家哈拉尔德·楚尔·豪森也是关注宫颈癌病因研究的科学家之一。他认为，统计学数据还不足以对这个问题下定论。为此，他设计了专门的实验，来验证 2 型疱疹病毒与宫颈癌之间的因果关系。

图：Harald zur Hausen豪森的思路是，如果宫颈癌与病毒高度相关，那引起癌变的原因很有可能是病毒把自身的基因整合到了人体细胞的基因组中，所以细胞才会不受身体的控制产生病变。所以，如果宫颈癌当真是由 2 型单纯疱疹病毒引起的，那患者的宫颈肿瘤样本中，就一定会找到 2 型疱疹病毒的DNA。于是，他将2型疱疹病毒的单链 DNA 引入宫颈肿瘤样本中，如果 2 型疱疹病毒已经存在于肿瘤样本中，那么这条单链将会与样本中的另一半结合。遗憾的是，经过多轮多次的实验，宫颈肿瘤样本中没有检测到 2 型疱疹病毒的 DNA。宫颈癌的元凶另有其人[8]。实验的失败并没有让楚尔·豪森灰心，毕竟，可以通过性传播的病毒，还有很多种。通过查阅大量医疗报告，他发现许多案例中患者的生殖器肉瘤会转化成为宫颈癌。当时已经能够确认，生殖器肉瘤是由人乳头瘤病毒 HPV 引起的，那导致宫颈癌的元凶会不会就是 HPV 呢？此外，30 年代美国病毒学家理查德·肖普的研究成果也引起了豪森的注意。HPV 的近亲——棉尾兔乳头瘤病毒——会导致兔子的皮肤长出肉瘤，也会导致兔子患上癌症。综合以上事实，HPV 的嫌疑确实很大。豪森的推理合理且充分，但还需要得到实验的证实。那么又该如何证明他的猜测呢？豪森的验证方法是先从生殖器肉瘤中寻找特定的 HPV 病毒，然后在宫颈癌样本中寻找这种病毒 DNA 的蛛丝马迹。如果在癌细胞中检测出了 HPV 的 DNA，就有可能确定病毒与宫颈癌的关系。然而，这项工作进展得并不顺利。最初他发现了一种新型的乳头瘤病毒 HPV-6，但令人失望的是，所有的宫颈癌样本中都找不到 HPV-6。随着研究的深入，他的团队发现了越来越多类型的 HPV，而且 HPV 病毒并不会把自己的全部基因都整合到宿主细胞中，一部分基因在整合过程中被删除掉了，这让病毒与癌症的关联性验证变得难上加难。随着研究的深入，豪森团队虽然没有找到那种特定的能够引发宫颈癌的 HPV 病毒，但是他们发现的新的病毒亚型越来越多。而这些新的病毒亚型，又能帮助团队发现更多相似的 HPV 病毒亚型。豪森的直觉告诉他，一定有一种 HPV 病毒的亚型就是罪魁祸首，他们的胜利近在眼前。经过大量的排查和反复的试错，豪森团队终于明确地得出结论：有 2 种类型的 HPV 与宫颈癌关系密切，它们分别是在宫颈癌细胞中占比 50% 的HPV-16，和占比 20% 的 HPV-18。豪森的研究为科学界打开了一扇天窗。在随后的十多年中，又有几种与宫颈癌高度相关的 HPV 病毒被发现，而被科学家发现的 HPV 病毒种类，也增加到了 200 多种。1999 年，英国癌症研究科学家朱利安·佩托教授等人对大量宫颈癌样本进行了细致的研究，结果发现 99.7% 的宫颈癌样本中都含有HPV。[9]仅仅凭借揪出宫颈癌的单一病因这一研究成果，豪森教授就足以获得一个诺贝尔奖，但他并没有让研究戛然而止。他更关心的问题是：小小的 HPV 怎么就让人患上宫颈癌了呢？感染人类的病毒有很多种，HPV 也有很多种，为何偏偏只有几种 HPV 会导致严重的癌症呢？了解 HPV 的致病机理才是关键。人体内有一套强大的免疫系统，它们随时监视着可能会引发癌症的细胞。当发现有细胞 DNA 受损时，要么进行自我修复，要么让这些细胞自我凋亡；端粒也能够控制癌细胞的生长繁殖，它会随着细胞分裂次数增加而缩短，一旦消耗殆尽，细胞便会凋亡。豪森教授通过进一步的研究却发现，部分 HPV 的 E6 和 E7 二个基因会影响免疫系统正常运转。它们进入受感染的细胞后，会与细胞的遗传物质结合，所产生的蛋白质会干扰抗癌蛋白的正常功能，增加端粒酶的活性。如此一来，细胞修复和凋亡过程便不受控制了，受感染细胞的端粒长度不会因为分裂而缩短，不会像正常的体细胞那样衰老和死亡，而是永远处于分裂的状态[10]。在一系列机制的共同作用下，受感染的细胞失去了控制，它们肆无忌惮地复制，没有阻碍地分裂，最终发展成了癌细胞。

回到开篇故事

有了豪森教授的发现，我们就能够理解文章开篇时海瑞塔·拉克斯身上的永生的癌细胞了。大约在拉克斯来霍普金斯医学院就诊的 10 年前，她就感染上了最危险的 HPV-16 和 HPV-18 二种高危型 HPV 病毒。大部分时候，强大的免疫系统会把这些病毒在 2 年内清除出体外，而且没有任何症状，但不幸的是拉克斯的免疫系统没能完成任务。在长时间的感染后，病毒将自己的 DNA 融入了拉克斯的宫颈上皮细胞，不断制造病毒蛋白。这些 DNA 受损的细胞本应该被修复或在免疫系统的指令下死亡。不幸的是，HPV 的 E6 和 E7 基因发挥了重要的作用，它们干扰了免疫系统的正常运作，还激活了受感染细胞的端粒酶。最终，拉克斯在病痛中去世，而这些细胞却在实验室中实现了永生。豪森教授不仅分析了 HPV 病毒与宫颈癌的相关性，而且揭示了其致癌机理，这些成果让他获得了 2008 年诺贝尔生理学或医学奖。

豪森教授的研究成果为人类的抗癌事业打开了一扇新的大门。对于大多数癌症，避免患病最好的方式是减少细胞发生危险突变的概率，比如戒烟戒酒、避免接触致癌物质，避免辐射等。这些方式往往都是被动的，癌症依然有一定的概率悄然而至。豪森教授揭示了HPV病毒与宫颈癌的关系，也就意味着至少有一种癌症能够通过接种疫苗的方式来主动防范。在豪森教授研究成果的推动下，世界各地的实验室如火如荼地开启了 HPV 疫苗的研制。20 世纪 80 年代，世界上至少有 2000 多位科学家参与了宫颈癌疫苗的研究工作，完成突破性进展的是中国科学家周健。

图：周健研制宫颈癌疫苗的难题之一是如何获得 HPV，这个问题难倒了无数科学工作者。研究发现，200 来种 HPV 具有相似的颗粒状结构，内核是导致疾病的病毒 DNA，外表是一层有 20 个面的蛋白质“外壳”，周健的思路是制造出外表类似 HPV 但内核不含病毒 DNA 的病毒样颗粒，这个像病毒，但又不是病毒的颗粒，就像“稻草人”一样，能够引起身体的免疫反应，形成抗体，但不会造成感染。经过不断的尝试，周健意外发现将两种小分子 HPV 蛋白同时放进组织液中，一段时间后，它们竟然能够自行组装成病毒样颗粒，并且还能激发身体产生免疫反应，这是宫颈癌疫苗的关键性突破。令人扼腕叹息的是，1999 年正值个人学术生涯黄金年龄的周健，在温州家中突发感染性休克过世，年仅 42 岁。2006 年，第一支 HPV 疫苗在美国和欧洲上市。2015 年，周健和他的搭档弗雷泽因为对宫颈癌疫苗的研发贡献获得了当年的“欧洲最受欢迎发明奖”，这是一个重量级的奖项，由全球的公众投票产生。但周健却无法亲自上台领奖了。如果未来弗雷泽获得诺贝尔奖，我们就可以一定以及肯定地说，周健做出了诺奖级的成就。人体接种 HPV 疫苗后会产生相应的抗体，一旦感染某些高危型 HPV，身体会快速响应迅速消灭病毒，进而让女性患宫颈癌的概率至少降低 70%。目前世界上流行的 HPV 疫苗主要有三种，分别是二价、四价和九价。这里的“价”代表的是疫苗所能覆盖的病毒种类。价越高，能够防范的 HPV 病毒种类也就越多。以九价疫苗为例，它能够防范包括 HPV16、HPV18、HPV31、HPV33等九类病毒，不仅涵盖了 90% 可能导致宫颈癌的病毒，对女性生殖器良性病变也有着很高的防护率。

结尾

截止 2018 年 10 月，已经有 85 个国家把宫颈癌疫苗纳入了国家防疫计划。世卫组织希望到 2023 年，全球 9~14 岁女孩的宫颈癌疫苗接种率能达到 50%，2030 年达到 90%。这就是雄心勃勃的“宫颈癌消除计划”。不过，对此的推进从一开始就不太顺利，最大的困难还是宫颈癌疫苗价格昂贵，产能也严重不足。2019 年 1 月，国产的二价宫颈癌疫苗终于正式上市。虽然防护率不如进口的四价和九价疫苗那么高，但在价格和产量上都占据着明显的优势。2021 年 10 月 26 日，国家药监局宣布：国产的二价宫颈癌疫苗，已经通过了世卫组织的预认证，可供联合国系统采购。众所周知，中国疫苗最大的优势就是质量稳定且产能巨大。国产宫颈癌疫苗通过认证，也意味着世卫组织在 2018 年提出的全球消除宫颈癌目标，有了全面落地的可能。不过，我们必须得认清：HPV 病毒作为一个巨大的病毒家族，几乎不可能被消灭。给女性全面注射疫苗虽然可行，但 2030 年这个时间也显得过于乐观。这是人类第一次向一种癌症宣战，虽然道路艰难而且漫长，但中国疫苗的加入，终于让这项计划看到了曙光。

信源

https://www.hopkinsmedicine.org/henriettalacks/

乳头瘤病毒演化史，《环球科学》

https://www.nomancampaign.org/hpv-facts

https://www.nature.com/articles/nrc798

https://en.wikipedia.org/wiki/Human_papillomavirus_infection

http://med.china.com.cn/content/pid/228924/tid/1026

https://news.cancerresearchuk.org/2014/09/16/hpv-the-whole-story-warts-and-all/

https://news.cancerresearchuk.org/2014/09/16/hpv-the-whole-story-warts-and-all/

https://news.cancerresearchuk.org/2014/09/16/hpv-the-whole-story-warts-and-all/

https://www.nature.com/articles/nrc798