本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》2021,37(10)：994-998
DOI：10.19538/j.fk2021100103
【引用本文】韩姹，薛凤霞.妊娠期需氧菌性阴道炎的诊断与治疗［J］.中国实用妇科与产科杂志，2021,37(10)：994-998.作者：韩姹，薛凤霞
基金项目：国家自然科学基金（81471419，82071674）；天津市重大疾病防治科技重大专项（18ZXDBSY00200）
作者单位：天津医科大学总医院妇产科 天津市女性生殖健康与优生重点实验室，天津300052
通讯作者：薛凤霞，电子信箱：xuefengxia@tmu.edu.cn
需氧菌性阴道炎（aerobic vaginitis，AV）是由阴道内乳杆菌水平下降、需氧菌增多引起的阴道炎症。AV患者阴道微生物之间的平衡被破坏，阴道菌群多样性增加，病原体相对复杂，主要以B族链球菌（GBS）、金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、粪肠球菌、表皮葡萄球菌、肺炎克雷伯菌等需氧菌和兼性厌氧菌增多为主。AV是常见的阴道感染性疾病之一，不同国家、地区的发病率因就诊的人群、种族及诊断方法不同而有所差异。据国内外研究报道显示，AV的发病率为4.9%~11.8%，其在阴道炎症中所占比例为9.4%~23.7%。AV的致病原因尚未完全明确，2015年，笔者所在研究团队研究发现，未婚、使用宫内节育器、长期使用抗菌药物、反复阴道灌洗为AV发病的独立危险因素。国内外研究显示，妊娠期AV的发生率为4%~9%。目前研究显示，妊娠期AV与感染相关不良母儿结局有关。故临床医生应重视妊娠期阴道微生态评价，妊娠期AV的筛查与诊治可能改善不良妊娠结局。但目前关于妊娠期AV的诊治仍面临着一些亟待解决的问题，需要临床进一步探讨，本文就妊娠期AV诊治的相关问题做一阐述。妊娠与AV相互影响，一方面，妊娠期雌、孕激素水平升高，子宫颈黏液和阴道分泌物增多，在某些诱因下，阴道局部免疫失衡，增加阴道菌群紊乱的风险和AV的易感性；另一方面，阴道内需氧菌过度繁殖转变为AV致病菌，上行感染引起不良妊娠结局，如早产、绒毛膜羊膜炎、胎膜早破（premature rupture of membranes，PROM），甚至导致新生儿败血症和脑膜炎。有学者对妊娠34~36周胎膜完整的单胎妊娠女性（100例AV孕妇和500例对照孕妇）进行前瞻性研究发现，妊娠晚期AV与早产、PROM和新生儿重症监护病房入住率有关。此外，随着AV的严重程度增加，早产和PROM的发生率可能进一步上升。妊娠期AV的致病机制尚不清楚。2019年，笔者所在研究团队通过对在天津医科大学总医院产科就诊的624例妊娠晚期女性和在健康管理中心招募的365例非妊娠女性进行问卷调查，随访并记录结局发现，1年内阴道炎症病史和肛门外痔是妊娠期AV的独立危险因素，且PROM的发生与妊娠晚期AV显著相关。妊娠期AV的主要致病菌为GBS、大肠埃希菌、粪肠球菌和金黄色葡萄球菌。关于不同AV常见致病菌引起不良结局的机制研究如下：（1）GBS：主要与新生儿肺炎、脑膜炎及败血症的发生相关。其发病机制可能为，GBS产生纤维蛋白原与宿主的纤维蛋白原及层黏连蛋白相互作用，促进其对阴道上皮细胞的黏附及生物膜的形成；GBS产生透明质酸酶，从而降解宿主透明质酸为其双糖组分，该双糖组分可与TLR2/4受体结合并阻断其信号传导通路，抑制免疫，从而有助于GBS在阴道内定植；GBS产生溶血素，促进其穿透胎盘屏障，引起子宫收缩和早产，导致新生儿败血症。（2）大肠埃希菌：与流产、PROM、早产、死产等不良妊娠结局相关。其机制可能为，大肠埃希菌产生黏附素，使菌株黏附于阴道上皮细胞，同时可刺激趋化因子、细胞因子等的产生，导致阴道局部免疫调节失衡，诱发子宫收缩，进而导致流产、早产等不良妊娠结局的发生。（3）粪肠球菌：与早产和新生儿败血症的发生有关。粪肠球菌产生细胞溶素（cytolysin），其作用于红细胞及其他真核细胞的膜靶位，使细胞膜出现小孔、破裂，从而造成宿主细胞损伤，加重粪肠球菌的感染程度；此外，粪肠球菌可增加金黄色葡萄球菌tst基因的表达，增加中毒性休克综合征毒素-1（toxic shock syndrome toxin-1，TSST-1）的产生，进而增强金黄色葡萄球菌毒性。（4）金黄色葡萄球菌：与绒毛膜羊膜炎和PROM的发生相关。金黄色葡萄球菌可产生凝集因子A，其与组织中的纤维蛋白原结合，使金黄色葡萄球菌黏着在感染部位而致病。金黄色葡萄球菌分泌杀白细胞素（panton-valentine leukocidin），后者可加速白细胞的坏死和凋亡；金黄色葡萄球菌在绒毛蜕膜表面形成生物膜，刺激促炎细胞因子如白介素（IL）-1β、IL-6、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte macrophage colonystimulating factor，GM-CSF）、干扰素-γ（interferon γ，IFN-γ）以及肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等的产生，进而导致绒毛膜羊膜炎、PROM和早产的发生。妊娠期AV临床特点与非妊娠期相似。有10%~20%的AV患者可无临床症状；有症状者主要表现为阴道分泌物呈黄色、外阴有烧灼感或刺痛感及性交痛等，查体可见阴道黏膜充血、红肿、红斑，严重者可有溃疡或糜烂样改变等。有症状者症状持续时间长且间歇性加重，治疗后易复发，且易合并其他类型阴道炎症。妊娠期女性自觉阴道分泌物增加，多认为是妊娠后生理改变，可能会忽略“病理性”改变可能，导致阴道炎症持续存在，不能及时就诊。妊娠期AV诊断方法参考非妊娠期AV，但目前国内外关于AV的诊断方法尚不完全统一。
3.1 临床症状和（或）体征+AV评分法 2021年中华医学会妇产科学分会感染性疾病协作组制定的《需氧菌性阴道炎诊治专家共识（2021版）》（以下简称为《AV专家共识（2021版）》）提出，除符合生理盐水湿片相差显微镜下AV评分≥3分外，还应具有临床症状和体征才能诊断AV。其中AV评分主要依据Donders等于2002年提出的阴道分泌物生理盐水湿片诊断标准：通过相差显微镜评价乳杆菌分级、白细胞数量、含中毒颗粒白细胞所占比例、背景菌群及基底旁上皮细胞比例，对这5个项目分别评分，累计总分≥3分诊断为AV：3~4分为轻度、5~6分为中度、7~10分为重度。此诊断标准虽可反映AV菌群情况、炎性反应及阴道黏膜萎缩的特征，但对于单纯性AV，目前仍存在一定的不足，如：（1）只基于生理盐水湿片，并未进行革兰染色，放大倍数仅为400倍，对细菌辨识度较差。（2）需要配备相差显微镜，要求检验人员经验丰富。（3）生理盐水湿片无法保存，不能回顾阅片。因此，临床推广存在一定局限。鉴于湿片镜下评分诊断AV存在的不足，笔者所在研究团队依据多年对AV的研究数据，提出并推荐革兰染色涂片结合临床特征的AV联合诊断标准，以期优化AV的诊断体系。
3.2 革兰染色涂片结合临床特征的AV评分法 2021年，笔者所在研究团队提出了《基于革兰染色涂片结合临床特征的需氧菌性阴道炎联合诊断标准专家建议》（见表1），该诊断标准共包括5项指标：白细胞数、基底旁细胞（parabasal epitheliocytes，PBC）占比（400×镜下评估）、乳杆菌分级（lactobacillary grade，LBG）、背景菌落（1000×镜下评估）和临床特征（阴道pH值、阴道黏膜充血和黄色分泌物）。每项指标为0~2分，总分为10分，≥4分时诊断为AV。其中4~5分为轻度AV，6~7分为中度AV，8~10分为重度AV。该方法诊断AV具有一定的优势：（1）革兰染色涂片操作简单，对检验设备及人员要求低。（2）革兰染色涂片识别细菌更加清晰，诊断AV的准确性高，并且不受观察时间限制，可重复阅片。（3）还可同时诊断细菌性阴道病（bacterial vaginosis，BV）、外阴阴道假丝酵母菌病（vulvovaginal candidiasis，VVC）、阴道毛滴虫病及其混合阴道感染，提高了诊断效能。（4）结合临床特征增加了临床实用价值。因此，该方法更易于临床推广，也为阴道微生态智能化诊断AV奠定了基础。
3.3 其他诊断方法
3.3.1 功能学诊断 根据H2O2浓度、白细胞酯酶、唾液酸酶、β-葡萄糖醛酸酶以及凝固酶活性进行诊断。若H2O2缺乏、白细胞酯酶（+）、β-葡萄糖醛酸酶（+）/凝固酶（+），则可诊断为AV。但其存在一定的不足，阴道内不同的微生物代谢酶可产生交叉及干扰。目前功能学检测并不推荐单独用于AV诊断。
3.3.2 细菌培养法诊断 妊娠期AV主要是由于阴道菌群失调所致，其阴道分泌物细菌培养结果复杂，各国家、地区及人种结果各不相同，传统细菌培养法存在检出细菌的种类有限等局限性，尚不推荐为单独诊断AV的方法；但细菌培养和药敏结果可为临床医生使用抗生素提供参考。
对于妊娠期常规进行AV筛查和治疗是否可减少母儿并发症，尚缺乏循证医学证据支持。但鉴于AV患者阴道局部炎性致病因子对母儿的危害可能大于BV，因此，《AV专家共识（2021版）》国内专家建议：有症状孕妇或无症状但既往有流产或者早产等感染相关高危因素的孕妇需要进行AV筛查。Donders等对就诊的344例患者进行阴道分泌物自取样，发现pH值升高筛查可检测出90%的阴道菌群异常病例。此外，有研究指出，对于妊娠期AV，球状菌群的显微镜特征可以作为AV快速筛查的替代标准。鉴于目前研究提示妊娠期AV可导致不良妊娠结局，因此妊娠期AV应权衡治疗获益与潜在风险，并在患者知情同意情况下进行治疗。妊娠期AV尚无统一的最佳治疗方案。对于妊娠期AV，主要选用针对需氧菌并且妊娠期安全的药物进行治疗，对妊娠期AV进行治疗的明确获益是能缓解阴道感染症状和体征，潜在益处可能是降低妊娠期AV导致的早产、PROM等感染相关不良妊娠结局的风险。
5.1 抗菌药物治疗 针对妊娠期AV的用药，《AV专家共识（2021版）》提出，可根据显微镜下细菌形态，使用针对需氧菌且妊娠期安全的经验性抗菌药物治疗。推荐治疗方案：具有抗革兰阳性球菌和革兰阴性杆菌活性的头孢呋辛酯250 mg，口服，2次/d，共7 d。廖秦平教授团队收集274例诊断为非妊娠期AV的患者进行回顾性分析，分为口服头孢呋辛酯组（159例）和阴道给克林霉素阴道乳膏组（115例），发现治疗7 d后头孢呋辛酯组治疗效果（有效率为83.6%）与克林霉素组（有效率为85.2%）差异无统计学意义。因此，口服头孢呋辛酯治疗AV亦能取得较好的效果。
另外，有研究发现，覆盖革兰阳性球菌和厌氧菌的克林霉素可减少有异常阴道菌群孕妇未足月胎膜早破（pretermpremature rupture of membrane，PPROM）和早产的发生。《2018欧洲国际性病控制联盟/世界卫生组织关于阴道分泌物（阴道炎症）管理指南》提出，AV治疗可采用2%克林霉素乳膏阴道用药，1次/d，连用7~21 d。Lamont等通过对409例妊娠13~20周阴道菌群异常女性进行了一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心研究，其中208例应用克林霉素阴道乳膏，201例应用安慰剂，疗程3 d，发现与安慰剂组相比，克林霉素组早产发生率明显降低。然而，克林霉素虽然对葡萄球菌、链球菌和厌氧菌均有较好的抗菌效果，但并不能覆盖全部的AV常见致病菌，且易产生耐药。在妊娠期应用头孢呋辛酯或克林霉素是安全的。但阴道局部用药可能会存在胎膜早破等风险，因此推荐尽量选择口服用药。对于反复发作或疗效不佳者，也可根据阴道分泌物细菌培养及药敏结果调整妊娠期安全用药。
5.2 微生态制剂治疗 临床试验显示，微生态制剂可延长AV的复发间隔。妊娠期间口服乳杆菌制剂可帮助改善阴道微生态环境、巩固疗效，并且可能减少感染相关早产的发生。
妊娠期口服益生菌制剂具有较好安全性和耐受性已在临床试验中得到证实。但妊娠期AV阴道补充乳杆菌制剂的效果尚缺乏大量循证医学的证据。
5.3 其他治疗 目前已有研究证实，孕期安全的局部中成药制剂对于轻中度AV或背景菌群为小杆菌样菌AV具有较好的治疗效果，可有效改善阴道微环境。
5.4 随访 妊娠期AV治疗后应复查阴道微生态检测，评估AV治疗效果和阴道菌群恢复情况。
综上所述，妊娠期AV可引起不良的妊娠结局，但其发生机制尚不明确。有症状及无症状但既往有感染相关并发症的高风险妊娠女性应进行AV筛查。妊娠期AV可依据临床特征结合湿片镜下AV评分法诊断，而革兰染色涂片结合临床特征的AV联合诊断新标准的提出为开发人工智能诊断AV的模型奠定了基础。关于妊娠期AV的诊治方案仍需进一步的多中心研究提供循证医学证据。做好妊娠期AV的筛查与诊治有望改善不良的母儿结局，进而保障孕妇及胎儿健康。（参考文献略）
