【系统综述】鞍区肉瘤
《Pituitary 》杂志2020年8月12日在线发表西班牙巴塞罗那 Bellvitge University Hospital,的Fernando Guerrero-Pérez, Noemi Vidal, Macarena López-Vázquez,等撰写的《鞍区肉瘤：系统综述。Sarcomas of the sellar region: a systematic review》（doi: 10.1007/s11102-020-01073-9. ）。
目的与方法
鞍区肉瘤是一种不常见的和意料之外的（ uncommon and unexpected ）肿瘤。在此，我们通过系统检索，综述文献报道的病例。
结果
纳入94例，男性占58.5%，平均年龄39.2± 17.2岁。57例(62%)患有软组织肉瘤(STS)， 35例(38%)患有骨肉瘤(BS)。66%为原发肿瘤，31.9%为放射治疗后发生，7.4%为转移性肿瘤。放疗到发生肉瘤的平均时间为10.5(11)年。主要表现为视觉障碍(87.9%)、头痛(61.5%)和动眼神经麻痹(24.1%)。报道的手术后，82.3%患者肉瘤持续或复发，总体死亡率为44.6%，中位生存期为6.5(14)个月。与软组织肉瘤（STS）相比，骨肉瘤（BS）的肿瘤较早出现(34.4± 15.1年相比 42.6± 17.6年)，p = 0.034，且更经常达到肿瘤完全切除(41.3% 相比 4.4%)， p ≦0.001。在原发肿瘤中，软骨肉瘤（chondrosarcoma）和横纹肌肉瘤（rhabdomyosarcoma ）是较为常见的亚型，而纤维肉瘤（fibrosarcoma ）在放疗后的肉瘤中较常见。与放射相关的肉瘤的肿瘤大小较大(平均最大直径46.3 ±9.3 mm 相比 29.1±8.0 mm, p = 0.004)，两组患者的持续/复发情况相似(70.1 相比 73.3%， p = 0.259)。
结论
肉瘤在中年人群中表现出肿块占位效应症状，以原发肿瘤为主，但有三分之一与放疗相关。手术通常不能治愈，死亡率很高，而且诊断后不久就会死亡。
简介
鞍区和周围区域有一个复杂的解剖结构，有大量来自不同来源的组织。垂体腺瘤(PA)是最常见的疾病，并构成绝大多数鞍区肿瘤。然而，可能还涉及多种肿瘤和其他病理情况。非神经内分泌肿瘤、囊肿病变、转移瘤、感染、血管和炎症性疾病都可能影响这个解剖位置。单中心回顾性分析了1367例鞍区或鞍旁肿块的磁共振成像(MRI)，非腺瘤性病变占18%，其中Rathke裂囊肿(19%)、颅咽管瘤(15%)、脑膜瘤(15%)和转移瘤(5%)是最常见的。在这个系列中，发现3个鞍区肉瘤，占所有鞍区/鞍旁肿块的0.2%。
肉瘤由广泛、异质性和生物多样性的恶性肿瘤组成，其共同特征是源自间充质细胞。它们可以产生于骨骼和骨外结缔组织，因此可以出现在身体的任何部位。肉瘤传统上被分类为软组织肉瘤(STS)和骨肉瘤(BS)两大类。它们约占所有成人恶性肿瘤的1%，在儿科癌症中占12%。据估计，每100 000居民中约有4- 5例软组织肉瘤(STS)和1例骨肉瘤(BS)，因此，约80%的新病例是骨肉瘤（STS）。肉瘤主要发生在四肢(60%)，其次是腹部(20%)、躯干(10%)，10%出现在头颈部。
在成人中，头颈部肉瘤约占所有恶性肿瘤的2%，诊断时的中位年龄在55-59岁之间，血管肉瘤（angiosarcoma）是最常见的变异。同时，大约30%的头颈部肉瘤出现在中位年龄为5 - 9岁的儿童中，最常见的是横纹肌肉瘤亚型。根据2016年世界卫生组织(WHO)分类，影响中枢神经系统的肉瘤包括:血管肉瘤（angiosarcoma）、卡波西肉瘤（Kaposi sarcoma）、尤文氏肉瘤（Ewing`s sarcoma）、脂肪肉瘤（liposarcoma）、纤维肉瘤（fibrosarcoma）、未分化多形性肉瘤（undifferentiated pleomorphic sarcoma）(恶性纤维组织细胞瘤malignant fibrous histiocytoma)、平滑肌肉瘤（leiomyosarcoma）、横纹肌肉瘤（rhabdomyosarcoma,）、软骨肉瘤（chondrosarcoma）和骨肉瘤（osteosarcoma）。绝大多数肉瘤亚型被描述为主要或边缘性（mainly or marginally the sellar）影响鞍区、鞍上区和鞍旁区。它们以单个病例或极短的系列病例报道;多为原发性或转移性肿瘤，但也存在于有过放疗史的患者中。我们研究的目的是通过系统检索综述文献报道的鞍区肉瘤。
讨论
流行病学和临床表现
在全部肉瘤中，软组织肉瘤（STS）占绝大多数。在RARECARE项目中，共有45568个肉瘤，其中84%为STS[105]。在累及鞍区的肉瘤中，STS也是最常见的组，但骨肉瘤（BS）比例较高，接近40%。虽然所有骨肉瘤（BS）和软组织肉瘤（STS）的平均诊断时的年龄分别为40岁和58岁，但鞍区肉瘤出现的年龄更为年轻。大多数软组织肉瘤（STS）的总体发病率随年龄增长而增加。同时，骨肉瘤（BS）呈双峰型，峰值出现在15 - 24岁和65岁以上。相反,报道的鞍区软组织肉瘤（STS）和骨肉瘤（BS ）的发病率高峰在20-45岁之间,然后随后下降(图2)。
较为常见的软组织肉瘤（STS）的亚型(纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、平滑肌肉瘤、未分化的多形性肉瘤)和骨肉瘤亚型（BS ）(软骨肉瘤、骨肉瘤和尤文氏肉瘤)，也是最常发生于鞍区域的肿瘤。一个例外是脂肪肉瘤，属相对常见的亚型，涉及鞍区的只有1例报道(病例9)。另一方面，非常罕见的进袭性（aggressive）肉瘤,如恶性蝾螈瘤(malignant triton tumor)(周围神经鞘膜肿瘤[peripheral nerve sheath Neoplasm])或畸胎癌性肉瘤（teratocarcinosarcoma）常累及鼻腔，已报道累及鞍区。
肉瘤的临床症状是非特异性的。最常见的现病史主诉（presenting complaint）是一种无痛性肿块。根据部位不同，一些患者还报告疼痛和压迫症状，包括水肿或感觉异常(paresthesias)。同样，鞍区肉瘤是较大的肿瘤(平均大于3cm)，最常见的诊断为视觉障碍、头痛和颅神经麻痹等压迫症状。考虑到肿瘤的平均大小（mean dimensions），垂体功能低下发生率较低。然而，激素研究在大多数情况下并没有被恰当地描述，而且这个问题很可能是报告的偏见。与全部的肉瘤相似，鞍区肉瘤患者很少出现虚弱（asthenia）、发热或体重减轻等全身症状（constitutional symptoms）。
病因
尚不清楚大多数肉瘤的病因。虽然绝大多数肉瘤是特发性和散发性（idiopathic and sporadic）的，但一些诱发因素或相关因素已得到确认。肉瘤可出现在遗传性癌症易感性综合征（heritable cancer predisposition syndrome）的背景下，如Li-Fraumeni综合征（家族聚集性恶性肿瘤综合征）、视网膜母细胞瘤、神经纤维瘤病1型(NF1)、家族性腺瘤性息肉病和Gardner综合征（家族性多发性结肠息肉-骨瘤-软组织瘤综合征）。在一项包含658例软组织肉瘤（STS）的单中心研究中，所有病例中与遗传疾病相关的肉瘤占2.8%，其中与NF1相关的占73.6%。在我们的研究中，没有这些遗传综合征的患者报告有影响鞍区的肉瘤。然而，有3例(3.2%)多发性内生软骨瘤（multiple enchondromatosis），2例I型Spranger 或Ollier病(病例3和病例86)，1例Spranger II型或Maffucci综合征(病例24)。这两种疾病均为罕见病，发病机制尚不明确，可能与某些基因突变有关。此外，1例鞍区肉瘤患者患有McCune-Albright综合征(病例35)。这些患者受骨骼多发性纤维异常增生（multiple fibrous dysplasia of the bone）的影响，而电离辐射是肉瘤转变（sarcomatous transformation）的危险因素。在本例中，一个先前分泌GH的垂体腺瘤接受放射治疗后，有出现在鞍区的未分化多形性肉瘤（undifferentiated pleomorphic sarcoma）。
大约20%的癌症负荷是由感染源引起的。特别是在免疫抑制状态下，一些病毒如HIV、人疱疹病毒8和Epstein Barr病毒(EBV)已被证实与肉瘤相关。病毒的肿瘤发生机制复杂，可能涉及慢性炎症、宿主遗传和表观遗传完整性的破坏、DNA修复机制的干扰;所有这些都可能导致基因组不稳定和细胞周期失调。2例(2.1%)鞍区肉瘤患者感染了这些病毒;1例为EBV(病例52)，1例为VIH(病例69)。虽然很难建立因果关系，但一些环境因素如氯乙烯（vinyl chloride）、砷（arsenic）、苯氧类除草剂（phenoxy herbicides）等];甚至慢性淋巴水肿或丝虫感染也与肉瘤有关[132,133]。这些因素在鞍区肉瘤患者中均未见报道。
电离辐射
电离辐射与肉瘤发生的环境密切相关。放射治疗引起的肉瘤在成人中估计发病率低于1%，在儿童中约为1.3%。这些肿瘤占所有肉瘤的3% ;然而在我们的研究中，接受过放射治疗的鞍区肉瘤的发生率明显较高，达到了所有影响鞍区肉瘤的三分之一。而诊断辐射相关肉瘤的平均年龄在50-67岁之间，平均潜伏期在3 17年左右;影响鞍区的肉瘤出现在年龄较轻的患者(50岁以下)，潜伏期较短。
与迟发辐射关联肉瘤相关的主要原发癌症为乳腺癌和妇科癌症、头颈部肿瘤和淋巴瘤。考虑到这种与癌症的相关性，女性通常更常受影响，比率为2:1。由于明显的原因，垂体腺瘤是几乎所有鞍区肉瘤的原发肿瘤(1例因既往颅咽管瘤接受放疗)，男性多见，受累比例为2.75:1。与全部与放射相关的肉瘤相似，鞍区最常见的类型是纤维肉瘤、未分化多形性肉瘤和骨肉瘤。然而，其他放射治疗后常见的软组织肿瘤（STS），如平滑肌肉瘤和血管肉瘤，仅报道在鞍区肉瘤中占1%。
仍不清楚与放射相关的肉瘤的病理生理学。已有研究表明，存在诱导DNA损伤，进而导致基因易位（gene translocation）、DNA修复丢失和基因组不稳定基因毒性应激（genotoxic stress）。肉瘤的发展可能受到辐射剂量、暴露年龄和使用某些化疗的影响。在剂量低于40 Gy时极少出现，而且随着剂量的增加和年龄的降低，风险也会增加。在我们的调查中，有2例15岁以下的患者接受了放疗(病例25和病例41)，所有患者接受的剂量都高于40 Gy。而且，化疗暴露(特别是烷基化剂)可能会增强放疗的效果，增加发生肉瘤的风险，但在鞍区肉瘤患者中，没有使用这些药物的病例。
管理
肉瘤包含右广泛异质性的不同肿瘤，可出现在任何解剖部位，因此对个体化治疗的反应和预后可能不同。总的来说，广泛的手术切除和局部疾病的放疗以及对转移瘤患者的全身化疗是主要的治疗方法。肿瘤切缘阴性是有效治疗的重要组成部分。当组织学未达到边缘阴性（free margins）时，通常用补充放射治疗治疗高级别恶性或大的肿瘤。在绝大多数的（In the overwhelming majority）鞍区肉瘤中，肿瘤被误认为垂体腺瘤或其他鞍区肿瘤。因此，在手术计划中没有考虑到这个问题。由于鞍区解剖的重要性、肿瘤的体积大以及经常延伸到鞍区外，因此在少数病例中需要（entail）完全切除肿瘤。放射治疗主要用于持续和复发的肿瘤，也可用于高级别肉瘤和低级别肿瘤。由于不同亚型的异质化疗敏感性，化疗在肉瘤治疗中的作用不太标准化。它已被用于晚期肉瘤，并被考虑用于深部、高级别或大型肿瘤。多柔比星（Doxorubicin）和异环磷酰胺（ifosfamide）是肉瘤化疗的基石，而与环磷酰胺（cyclophosphamide）、长春新碱（vincristine）、达卡巴嗪（dacarbazine）或依托泊苷（etoposide）联合使用仍是标准治疗方案。与全部的肉瘤相似，化疗也被用于鞍区转移性和不能手术的肉瘤，和大于3cm的肿瘤。最常用的治疗方案包括阿霉素（doxorubicin）、异环磷酰胺（ifosfamide）、依托泊苷（etoposide）、吉西他滨（gemcitabine）和长春新碱（vincristine）。新的治疗药物如帕唑帕尼（pazopanib）、曲贝替定（trabectedin）、艾瑞布林（eribulin）和免疫检查点抑制剂尚未用于鞍区肉瘤。
考虑到报道的鞍区肉瘤数量少(几乎都是单发)，再加上不同的组织学亚型，很难概括这些肿瘤的一些特征(流行病学、术前诊断或治疗结果)。因此，我们的研究结果应该被观察到一些局限性。首先，不同专业的作者对患者进行了报道，导致相关信息的缺乏。其次，相当比例的病例缺乏有关处理结果和总体生存率的数据。这一事实使我们很难对治疗结果有所了解。最后，研究受到时间、发表论文的语言和数据库的限制。
综上所述，鞍区肉瘤主要是原发肿瘤，但有三分之一的病例因以前的垂体腺瘤（PA）而接受放疗。尽管如此，放射引起的肉瘤是罕见的，有必要采用放疗处理垂体腺瘤时，并没有理由避免这种治疗。鞍区肉瘤发生在40岁以下的年轻人群中，男性略占优势。肿瘤通常体积较大，大多数患者术后持续或复发。完全切除肿瘤似乎是唯一的治疗选择，但只在低比例的患者中实现。肉瘤的预后一般较差，死亡率高，通常在诊断后几个月死亡。鞍区肉瘤已经并且可能将继续是一个临床挑战，需要进一步的研究来获得更好的治疗结果。