江泽飞谈乳腺癌内分泌治疗的六大热点问题
江泽飞
解放军第307医院乳腺肿瘤科主任
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
1.哪些绝经前患者需要接受含卵巢功能抑制的内分泌治疗？
《中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识》中提出：高风险绝经前激素受体阳性乳腺癌患者推荐接受含卵巢功能抑制的内分泌治疗，中风险患者应考虑使用，低风险患者则不推荐卵巢功能抑制治疗。
但是这项共识在临床应用中，是否可以更明确的标准来指导治疗选择，值得进一步研究。
通过分析相关研究中的获益患者，她们都有一些临床可见的特点：获益患者更多为淋巴结阳性、细胞学分级为2~3级、肿瘤直径大于2cm的患者，不具有复发风险因素的患者从卵巢功能抑制中获益有限。
另外，年龄在卵巢功能抑制获益选择中具有重要地位。SOFT研究中小于35岁亚组患者卵巢功能抑制获益最多，年龄小于35岁是卵巢功能抑制剂联合芳香酶抑制的绝对获益的因素之一。但研究中存在一种情况，即小于35岁的患者中有94%的患者都接受了化疗，同时混杂了除年龄以外的其他复发风险因素。
因此，不推荐以年龄小于35岁作为卵巢功能抑制唯一选择，而应该通过评估病理的细胞学分级、Ki-67指数、年轻患者对卵巢功能抑制不良反应的耐受程度以及患者的治疗意愿进行选择。
2.绝经前激素受体阳性，完成5年卵巢功能抑制剂联合芳香化酶抑制剂治疗的患者，后续内分泌治疗如何选择？
医生面临绝经前激素受体阳性的患者，在结束初始5年卵巢功能抑制联合芳香酶抑制剂治疗后的内分泌治疗抉择。通常来说会有3种选择：停用内分泌治疗、继续卵巢功能抑制联合芳香酶抑制剂治疗、换用他莫昔芬。
这就需要考虑两个问题：①哪些患者完成5年卵巢功能抑制联合芳香化酶抑制剂治疗后需要强化内分泌治疗，也就是内分泌治疗超过5年仍需继续治疗？②继续内分泌治疗，应选择哪种方案？
ATLAS和aTTom研究共同证实，他莫昔芬治疗10年的患者，相比他莫昔芬治疗5年的患者，可降低乳腺癌远期复发率，延长内分泌治疗带来了远期获益。但对于需要延长内分泌治疗的患者的测评尚未有可靠的测评系统。临床上还是依据肿瘤大小、淋巴结等临床病理因素、激素受体阳性表达率来评估远期复发风险、5年的内分泌治疗反应性和不良反应作为是否需要延长内分泌治疗的重要因素。
目前，还没有完成5年卵巢功能抑制剂联合芳香化酶抑制剂治疗后的患者延长内分泌治疗的研究。但对于绝经后患者，5年他莫昔芬治疗后再使用强化芳香酶抑制剂治疗会使绝经后患者获益。
3.使用卵巢功能抑制剂联合芳香化酶抑制剂治疗的不良反应管理
绝经前患者使用卵巢功能抑制，不论是联合芳香酶抑制剂，还是联合他莫昔芬，主要不良反应与绝经后患者基本一致。
绝经前患者使用卵巢功能抑制联合芳香酶抑制剂不良反应多见骨质疏松、骨折、阴道干燥；卵巢功能抑制联合他莫昔芬的主要不良事件血栓症状、潮热和盗汗。
因此，在用药期间，要鉴别不同的药物，并进行局部或全身的针对性处理。医患双方充分沟通，积极改善生活方式，进行适量中等强度运动。
①局部治疗：阴道干燥可使用局部软膏；骨关节疼痛进行对症止痛治疗；
②全身治疗：使用植物提取物（如莉芙敏）可以改善潮热、出汗等低雌激素症状；
③卵巢功能抑制联合芳香酶抑制剂的患者建议服用钙和维生素D，定时监测骨密度变化，对于达到治疗标准者，可使用双膦酸盐等骨保护药物。
4.使用药物卵巢抑制日常是否应该进行激素检测？
在患者接受辅助化疗后，可能会出现化疗诱导性闭经，所以部分医生在临床中判断患者月经状态存在困难，要考虑进行性激素检测来判断月经状态，决定是否联合药物性卵巢功能抑制。但目前我国尚无公认、权威的女性不同绝经状态的激素正常值，这些都为解读结果带来困难。
因而，激素检测结果不能作为判断月经状态的可靠依据。适合卵巢功能抑制的患者较年轻，化疗后仅为短暂闭经，经过一段时间后月经恢复的可能性很高。
因此我们建议，应根据化疗前的卵巢功能状态，来决定内分泌治疗的方案。对于化疗前没有绝经的患者，在化疗结束后直接序贯使用促性腺激素释放激素激动剂，临床上不推荐通过激素检测决定是否使用。
5.使用卵巢功能抑制剂联合芳香化酶抑制剂无法耐受不良反应的患者如何处理？
临床治疗期间，患者会出现潮热、盗汗、焦虑等更年期综合征相关症状。相关研究对比显示，治疗期间的“更年期症状”大多来自于卵巢功能抑制，而不是由于芳香化酶了抑制剂或他莫昔芬。
如果经过治疗处理后，仍无法耐受不良反应的患者，建议停用卵巢功能抑制剂及芳香化酶抑制剂，或者换为他莫昔芬继续治疗。
6.激素受体阳性患者的生育问题和后续内分泌治疗
激素受体阳性患者面对妊娠问题都存在局限和困惑，主要是以下几个方面。
①足疗程内分泌治疗持续时间长，可能延误患者的最佳生育时机。
②需要生育的患者，在无法进行标准内分泌治疗情况下，亟待寻找可替代的最佳内分泌治疗策略。
③如果患者考虑妊娠应何时暂停内分泌治疗，分娩后什么时候开始继续内分泌治疗，适当的内分泌疗程时长为多久。
尽管目前存在相关研究，但是始终无法得出具体结论来解决相关问题。但基于现有数据、国际指南及临床经验，给大家的建议是：
①非高风险患者，在规范化治疗和随访后未复发者，可以根据个人意愿选择生育；高风险患者则应充分了解生育及停用药物带来的复发及生存风险。
②根据乳腺癌复发特点，规律内分泌治疗2～3年，如果没有复发的患者，可以考虑妊娠。
③妊娠期及哺乳期是否应继续用药，目前缺乏用药方案和疗效证据。根据现有的治疗经验，对计划妊娠的激素受体阳性患者可以建议停止他莫昔芬治疗3个月后开始妊娠，建议停药2年内完成妊娠及哺乳并重新开始内分泌治疗，完成5～10年的内分泌治疗总疗程。
文：爱你的互助君
图：大作网
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