经典通路泛癌分析发9.4分1区top期刊
发表杂志：Cell Rep.
影响因子：9.420
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研究背景
流程图
分析解读：
体细胞拷贝数改变(SCNA)和突变分析
①根据文献将19个主要通过Hippo途径起作用的基因定义为Hippo核心基因。
②计算TCGA数据库中9125名患者的泛癌队列中的体细胞拷贝数改变(SCNA)和突变频率。
结果：
下图A：19个Hippo通路核心基因图。红色代表促癌基因，蓝色代表抑癌基因。
下图B：19个Hippo通路核心基因的基因突变和拷贝数改变的瀑布图。每行代表一个基因，每列代表一个样本。致癌基因以红色突出显示。
下图C：每种癌症类型中癌基因的显著扩增和抑癌基因的缺失。点大小表示显著性水平；颜色表示状态（红色：扩增；蓝色：缺失）。
下图D：每种癌症类型中Hippo通路核心基因的突变频率热图。颜色表示突变频率，在癌症类型中突变频率较高用深色表示。
下图E：Hippo通路DNA突变负荷相对于每种癌症类型的基因组图。条形图显示了在具有相同数量和相同基因长度的Hippo通路基因的1000个随机样本集的分布中观察到的突变负荷的最高百分位数。
YAP1/TAZ扩增和突变模式
①YAP1和TAZ是Hippo通路的主要下游效应器。
②分析33种癌症类型中YAP1和TAZ的SCNA模式。
③分析鳞状细胞癌中YAP1和TAZ的互斥模式。
④分析YAP1/TAZ体细胞突变的影响。
结果：
下图A：YAP1/TAZ在不同癌症类型中的组合扩增频率。鳞状细胞癌类型用红色标记。
下图B：鳞状细胞癌中YAP1和TAZ的显著互斥模式。每个条形代表一个基因，每列代表患者样本的拷贝数状态。红色代表高水平扩增，粉红色代表低水平扩增，浅蓝色代表杂合缺失，深蓝色代表纯合缺失。
下图C：基于细胞活力测定的YAP1体细胞突变的功能注释。红色表示中度激活，橙色表示弱激活，黄色表示无差异，蓝色表示失活。相对突变位置显示在顶部。
下图D：TAZ体细胞突变的功能注释。
下图E：在4天（上排）和11天（下排）中3种功能性YAP1突变体与野生型相比的细胞图像。
下图F：在4天（上排）和11天（下排）中3种功能性TAZ突变体与野生型相比的细胞图像。
Hippo通路基因的基因表达模式
①分析15种癌症类型中的mRNA表达以阐明Hippo通路基因的表达模式。
②根据mRNA表达数据对33种癌症类型的9125个样本进行聚类。
③为了确定鳞状细胞癌症类型的聚类模式是否特定于Hippo通路，作者对另外9个主要生物学通路进行了相同的共识聚类分析。
结果：
下图A：Hippo成分基因的5个不同的聚类，每个聚类在顶部的行条上用不同的颜色标记。
下图B：样本在5个集群中的分布。每1行是1种癌症类型，每1列代表1个集群。每个单元的数量表示对应聚类中分类的样本数量，红色强度表示样本落入一个聚类的百分比。
下图C：Hippo通路与其他9种主要生物通路的聚类模式比较。
Hippo通路的miRNA调控网络
①整合mRNA-miRNA的靶序列信息和共表达模式，以确定Hippo通路中潜在的主要调控因子。
②实验验证预测的TAZ miRNA调控因子（RNA分离，qRT-PCR，Western Blot）。
结果：
下图A：miRNA-Hippo通路基因相互作用网络。miRNA-Hippo基因调控是通过整合序列信息和共表达模式来识别的。
下图B：TAZ 3'UTR与miR-200a-3p和miR-590-3p的结合位点。红色为miR-590-3p的结合区域，紫色为miR-200a-3p的结合区域。
下图C：miR-590-3p转染HCT116和KM12细胞株后TAZ基因表达水平(**p<0.01，***p<0.001)。
下图D：miR-200a-3p转染HCT116和KM12细胞株后TAZ基因的表达水平。
下图E：HCT116和KM12细胞中过表达miR-590-3p后TAZ的相对蛋白表达水平。
下图F：HCT116和KM12细胞中过表达miR-200a-3p后TAZ的相对蛋白表达水平。
YAP/TAZ目标基因对预后的影响
①检查YAP/TAZ活性与患者总生存时间的相关性。
结果：
下图A：YAP/TAZ目标分数的策划流程图。
下图B：(1)基于mRNA的22YAP/TAZ目标基因评分；(2)根据肿瘤纯度调整后，基于mRNA的22YAP/TAZ靶基因评分；(3)YAP1 mRNA；(4)YAP蛋白；(5)TAZ mRNA；(6)TAZ蛋白；(7)基于蛋白的Hippo通路基因评分；(8)基于mRNA的Hippo通路基因评分与不同癌症类型患者总生存期的关系。
下图C：不同癌症类型患者按YAP/TAZ目标评分分组的Kaplan-Meier生存图。
与YAP/TAZ目标基因相关的生物途径和肿瘤免疫浸润细胞丰度
①根据与目标评分相关的mRNA表达水平的等级进行基因集富集分析(GSEA)。
②分析YAP/TAZ目标评分与RPPA数据定义的11个主要信号通路评分在33种癌症类型中的相关性。
③计算YAP/TAZ目标评分与肿瘤免疫浸润细胞丰度的相关性以推测Hippo通路活性与肿瘤免疫原性之间的潜在相互作用。
结果：
下图A：条形图显示与YAP/TAZ目标基因分数相关的最一致的标志通路(q<0.05)。颜色表示相关方向。
下图B：热图显示肿瘤免疫浸润细胞丰度与YAP/TAZ目标基因分数相关(q<0.05和|corr|>0.3)。红色表示正相关，蓝色表示负相关。
Hippo特异性调控网络的构建
①基于弹性网络回归方法构建YAP/TAZ目标评分的预测模型。
结果：
下图A：基于弹性网络回归的集成建模工作流程图。针对每种癌症类型，以19个Hippo核心基因的体细胞突变、SCNA、mRNA表达、DNA甲基化、RPPA蛋白表达数据和癌症特异性miRNA调控因子构建弹性网络回归模型来预测YAP/TAZ目标评分。
下图B：9种癌症类型的Hippo调控网络与YAP/TAZ目标评分显示出显著的生存相关性。
小结：
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