他汀之后，二十碳五烯酸乙酯又将给心血管领域带来变革！近日，海南自贸港国际心血管学术交流会在博鳌成功举办，二十碳五烯酸乙酯（IPE）在心血管疾病治疗中的价值引起了与会专家的热烈讨论，再度引发业内关注。会上，线上线下众多专家围绕国内外心血管疾病发展趋势、IPE的临床使用效果及未来前景等进行了深入的研究与探讨。IPE有哪些作用？又将给心血管领域带来哪些变革呢？随着我国人口老龄化和居民生活方式的改变，我国心血管疾病的患病率及死亡率仍处于上升阶段，防治工作面临严峻挑战。而心血管疾病具有诸多危险因素，例如高血压、高脂血症、家族史、高龄等。会上，复旦大学附属华山医院李勇教授强调了心血管持续风险管理的重要性。李勇教授提到，大量流行病学数据和降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）治疗的临床试验均证实二者具有相关性：LDL-C每降低30 mg/dL，冠心病相对风险相应下降约30%，呈对数关系。那么，仅降低LDL-C就够了吗？越来越多研究表明，除LDL-C之外，甘油三酯（TG）和富含TG的其他脂蛋白也与心脑血管风险有关。数据表明，与非空腹TG为0.8 mmol/L（70 mg/dL）的人群相比，非空腹TG为6.6 mmol/L（580 mg/dL）的人群，发生心肌梗死的风险升高5.1倍，缺血性心脏病风险升高3.2倍，缺血性卒中风险升高3.2倍，全因死亡风险升高2.2倍[1]。然而，很多以降TG为目标的治疗手段并未带来显著的心血管获益，相比LDL-C，降低TG水平并取得临床获益需要花十倍以上的努力，许多与之相关的临床试验都以失败告终。值得庆幸的是，REDUCE-IT研究[2]证实，在他汀类药物调节血脂基础上，IPE可以继续显著降低心血管事件残余风险。这一成果让持续优化血脂管理，进一步降低心血管疾病风险成为可能。为什么同为鱼油制剂，ω-3脂肪酸折戟沉沙而IPE却异军突起？中日友好医院孙艺红教授在会上详细介绍了IPE作用机制。目前获得美国食品与药物管理局（FDA）批准上市的IPE成分与既往常见的鱼油补充剂以及含有二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）的脂肪酸药物在成分、含量有很大不同，在心血管风险防控方面的效果也不相同。该药物是采用专利技术生产的高纯度（≥96%）EPA单分子处方药，是高浓度的单一成分，与市场上其他鱼油制剂和膳食补充剂有根本性区别。而EPA具有减少炎症及胆固醇结晶形成、改善内皮功能障碍和各种含载脂蛋白B（ApoB）脂蛋白颗粒的氧化修饰标志物水平、升高高密度脂蛋白等作用，可通过多种机制抑制心血管疾病发生发展，从而减少心血管事件。图2 EPA通过多种机制抑制心血管疾病发生发展，从而减少心血管事件来自REDUCE-IT研究的最新结果再一次证明了，EPA水平决定鱼油制剂的心血管获益。对REDUCE-IT研究期间EPA水平与终点事件相关性的分析提示，治疗期间血清EPA水平与主要和关键次要复合终点、心血管死亡风险、总死亡风险等均具有显著相关性（P均＜0.001，图3）。图3 EPA水平与主要和关键次要复合终点、心血管死亡风险、总死亡风险等相关除以上终点外，研究还显示，EPA水平同样与心肌梗死、卒中、冠状动脉血运重建、不稳定性心绞痛、心源性猝死、心脏骤停、需要住院的新发心衰等不同事件风险相关（图4、5）。图4 EPA水平与心肌梗死、卒中、冠状动脉血运重建、不稳定型心绞痛等事件风险相关
图5 EPA水平与心源性猝死、心脏骤停、需要住院的新发心力衰竭等事件风险相关在已确诊心血管疾病或伴有危险因素的糖尿病患者（一级及二级预防人群）中，EPA同样也与主要复合终点具有相关性（图6）。由此可见，血清EPA水平是REDUCE-IT研究获取阳性结果的很重要的因素。
图6 在一级和二级预防人群中，EPA水平与主要终点显著相关
对三项结果不同的ω-3脂肪酸相关研究（STRENGTH、JELIS、REDUCE-IT）进行分析可以发现，三项研究受试者基线及治疗后的EPA水平差异较大。既往VITAL研究[3]则提示，同时含有DHA和EPA的ω-3脂肪酸未降低重大心血管事件的发生率。ASCEND研究[4]证实，ω-3脂肪酸未降低糖尿病不伴心血管疾病患者的心血管事件。以上研究结果的差异可能与EPA浓度的差异、治疗期间EPA浓度变化等因素有关，EPA水平升高与心血管不良事件风险降低相关，因而应用高浓度EPA治疗、从而改变受试者血清EPA水平的REDUCE-IT研究[2]获得了阳性结果。基于以上结果，IPE目前被FDA批准用于高危心血管患者，以在降低胆固醇之外降低心血管事件风险。近年来，中国高血压患病人数不断攀升，已超过许多西方国家。中南大学湘雅二院心内科彭道泉教授在会上提出，根据国内外已有经验，40%~70%的心血管死亡风险下降归因于危险因素得到控制。而三大心血管病高危因素中，中国成人血脂异常总体患病率高达40.4%。基于此严峻现状，《中国心血管病一级预防指南》[5]明确建议，在积极倡导全民健康的生活方式之外，还要规范血脂异常的检出、诊断和治疗，提升疾病知晓率、治疗率和控制率。对ASCVD高危人群，如果经中等剂量他汀类药物治疗后，TG仍＞2.3 mmol/L，应考虑应用IPE治疗，以进一步降低ASCVD风险。IPE在REDUCE-IT等研究中的表现无疑令人惊喜，其展示出的作用靶点多、依从性好、在他汀类药物基础上进一步降低心血管风险等优势，代表了后他汀时代一个新的预防、治疗方向。[1] Nordestgaard BG. Triglyceride-Rich Lipoproteins and Atherosclerotic Cardiovascular Disease: New Insights From Epidemiology, Genetics, and Biology. Circ Res, 2016, 118(4): 547-563.[2] Bhatt DL, Steg PG, Miller M, et al. Cardiovascular Risk Reduction with Icosapent Ethyl for Hypertriglyceridemia. N Engl J Med, 2019, 380(1):11-22.[3] Manson JE, Cook NR, Lee IM, et al. Vitamin D Supplements and Prevention of Cancer and Cardiovascular Disease. N Engl J Med, 2019, 380(1): 33-44.[4] ASCEND Study Collaborative Group, Bowman L, Mafham M, et al. Effects of n-3 Fatty Acid Supplements in Diabetes Mellitus. N Engl J Med, 2018, 379(16): 1540-1550.[5]中华医学会心血管病学分会, 中国康复医学会心脏预防与康复专业委员会, 中国老年学和老年医学会心脏专业委员会, 等. 中国心血管病一级预防指南. 中华心血管病杂志, 2020, 48(12): 1000-1038.
