妊娠合并癫痫：产科管理有哪些要点？用药是否影响胎儿健康？
作者：王超
所在单位：国家妇产疾病临床医学研究中心
北京大学第三医院妇产科
癫痫是妊娠期第二常见的神经系统合并症，是指大脑神经元突发性异常放电，导致短暂的大脑功能障碍的一种慢性疾病。癫痫病因复杂多样，包括遗传因素、脑部疾病（颅脑肿瘤、颅内感染、外伤、脑血管病如脑出血、脑梗死、脑动静脉畸形等）、全身或系统性疾病等。对于妊娠期新发癫痫需鉴别包括妊娠相关的疾病，如子痫、脑静脉系统血栓形成等。鉴于癫痫疾病本身及所需的治疗对于孕妇及胎儿存在一定影响，癫痫女性的生育全周期（备孕-妊娠-分娩-产后）都需要产科医师和神经科医师的共同管理。
妊娠合并癫痫的母胎风险
1
对孕妇的影响
与普通妊娠女性相比，癫痫合并妊娠的女性在妊娠期的死亡率约增至10倍（2018年中国孕产妇死亡率为18.3/10万）。
其它风险包括：
①剖宫产：41% vs 33%；
②妊娠期高血压疾病：10.5% vs 7.9%；
③子痫前期：6.7% vs 4.2%；
④产前出血：2.1% vs 1.5%；
⑤产后出血，包括重度产后出血：0.7% vs 0.4%；
⑥早产：11% vs 7%；等等。
2
对胎儿的影响
母体癫痫发作对胎儿也有风险，尤其是全面强直-阵挛性癫痫发作可导致缺氧和乳酸酸中毒，后者可通过胎盘转运危害胎儿。母体缺氧、胎盘血流量减少或发作后呼吸暂停可能会引起胎儿缺氧，增加胎儿生长受限、胎儿损伤和早产的风险。其他风险包括癫痫发作时母体创伤导致胎儿损伤、胎盘早剥或流产。
抗癫痫药对胎儿的影响
抗癫痫药主要包括以下几种类型：
1、钠通道调节剂：苯妥英钠、卡马西平、拉莫三嗪、氟桂利嗪、丙戊酸钠、托吡酯、奥卡西平等。
2、Γ-氨基丁酸调节剂：苯二氮卓类药物（地西泮、氯硝西泮、硝西泮）、氨己烯酸、托吡酯等。
3、兴奋性氨基酸受体拮抗剂和兴奋氨基酸释放的调节剂：拉莫三嗪、托吡酯等。
4、其它：加巴喷定和左乙拉西坦等。
2019年国际抗癫痫联盟ILAE的一份报告指出，丙戊酸盐致严重先天畸形的风险最高，而苯巴比妥和托吡酯为中等风险，拉莫三嗪和左乙拉西坦的风险最低。FDA妊娠药物分级C类药物：乙酰唑胺、加巴喷丁、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奥卡西平、氨己烯酸；D类药物：卡马西平、氯硝西泮、苯巴比妥、苯妥英、托吡酯、丙戊酸盐。
常见抗癫痫药物的致畸性如下。
妊娠期癫痫发作
妊娠期癫痫发作的主要危险因素是妊娠前的基线癫痫发作频率。研究表明，约60%的患者其癫痫发作频率与孕前基线相似，15%的频率增加，15%的频率减少。如果患者在怀孕前 1 年没有癫痫发作，则很可能（80%）在怀孕期间无癫痫发作。
癫痫发作通常与药物减量、血药浓度下降、癫痫发作阈值减低（如睡眠不佳、疲劳、感冒、腹泻、分娩时过度换气与疼痛等）等因素有关。妊娠相关的恶心、呕吐可能导致药物吸收减少，妊娠期血容量增加过多可能导致血药浓度减低，妊娠期生理变化酶类对药物的代谢和肾脏对药物的清除，亦有患者因担心药物对胎儿的影响而自行减药或停药。
癫痫患者的产科管理
产科医生应该向患者明确告知：备孕前应当至神经科评估，告知专科医师自己的妊娠计划，由于妊娠期间的癫痫发作频率将与孕前一年相当，建议备孕前优化癫痫发作的控制（药物或其它）。如果发现自己怀孕，不要自行停止或减少服用抗癫痫药，不受控制的癫痫对母亲和胎儿构成重大健康风险。
关于补充叶酸的剂量，不同研究、不同指南的推荐尚不一致。可考虑的方案是：推荐所有患者均在孕前补充叶酸（0.4-0.8mg/d），以尽量降低发生神经管缺陷的风险。对于神经管缺陷风险增加的女性，例如已有子女出现神经管缺陷、正在使用抗癫痫药（特别是卡马西平或丙戊酸盐）的患者，建议增大剂量（4mg/d）。
癫痫不是剖宫产的指征，但产科医生应了解患者癫痫的诊断、目前病情及治疗措施，并做好分娩计划。多数孕妇可正常经阴道分娩，但对于孕晚期频繁癫痫发作或在严重应激期间发生过癫痫持续状态的患者，可行择期剖宫产。约1-2%的癫痫女性患者在临产后或产后24小时会出现强直-阵挛性癫痫发作，应立即静脉给予苯二氮卓类药物治疗，其中劳拉西泮是首选药物。
癫痫患者的产后管理
若产前应用抗癫痫药物治疗，产后应继续规律用药，并至神经科随访调整。合并癫痫以及使用抗癫痫药通常并不是母乳喂养的禁忌证，应鼓励患者进行母乳喂养。由于产后仍有癫痫发作可能，应避免患者单独看护新生儿，包括母乳喂养时，以防止新生儿的损伤。
癫痫患者的避孕指导
酶诱导抗癫痫药EIAEDs和甾体激素避孕药具之间通过细胞色素 (CYP)P450-P3A4 (CYP3A4)的药代动力学相互作用。具有 CYP3A4 酶诱导特性的抗癫痫药，包括卡马西平、奥卡西平、苯妥英、托吡酯和苯巴比妥等，可降低避孕药物/器具中雌激素和孕激素的循环水平，因为这些激素是CYP3A4的底物。
拉莫三嗪亦会诱导孕激素的清除，从而使孕激素水平降低约20%。而另一方面，COCs的雌激素成分可诱导尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶 (UGT)，该酶催化葡萄糖醛酸化，使拉莫三嗪水平降低40% 至 60%，增加突破性癫痫发作的风险。
因此，包括雌孕联合复方口服避孕药、单孕激素口服避孕药、孕激素避孕皮贴、孕激素皮下埋植、孕激素阴道环，可能都不适于应用上述抗癫痫药的女性。建议使用机械屏障避孕（如避孕套）、长效甲羟孕酮注射液、宫内节育器或可靠的男性避孕方式。与激素避孕药没有相互作用且不会造成避孕失败风险的抗癫痫药有丙戊酸、氨己烯酸、加巴喷丁、左乙拉西坦、乙琥胺和苯二氮卓类药物等。
作者介绍
王超
国家妇产疾病临床医学研究中心
北京大学第三医院妇产科
北京大学第三医院妇产与生殖医学科临床医师，主攻辅助生育技术及生殖内分泌方向，能熟练诊治妇产科常见疾病，对妇产科重症患者的管理有丰富经验。擅长医学科普与患者健康教育，以第一作者在SCI、核心期刊及医学新媒体平台发表文章多篇。