揭示肝脏再生的奥秘，华人学者两篇《科学》取得重要突破
▎药明康德内容团队编辑
近期，顶尖学术期刊《科学》上同时发表了两篇有关肝脏再生的重要研究，引来广泛的关注。来自中国和美国的两支科研团队，采用先进的技术方法，鉴定出负责维持肝脏稳态和修复损伤的肝细胞，并指明了它们在肝脏中的位置。这些发现，对于将来治疗脂肪肝、肝硬化和肝癌等疾病具有重要的意义。
同一期上，《科学》为这两项研究专门发表了导读。根据文章的介绍，肝脏是人体再生能力最强的实体器官，即使被切除了多达90%的体积，也能重新生长至正常大小。而且，肝脏的大小会始终与体型保持一定的比例，根据身体需要调整肝脏大小。
肝脏如何实现这些神奇的特性？乍看起来，肝脏的结构组成可以说是十分简单，由上千个六边形单元重复构成。这些结构单元被称为肝小叶，大部分为肝细胞，执行各种各样的功能。但是，其中哪些细胞是负责产生新细胞的关键？过去由于技术所限，始终没有确切的答案。
▲单个肝小叶结构示意图：肝细胞从中心到外围可大致分为三层，中央和外围有静脉和胆管（图片来源：参考资料[4]）
而在此次的两项研究中，科学家们开发了在肝脏中追踪和识别增殖细胞的新工具和新方法，终于解开新生肝细胞的来源之谜。
第一项研究由中科院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）的周斌博士领衔。研究组建立了一种以高时空分辨率记录体内细胞增殖的新技术ProTracer。利用ProTracer，研究人员在成年小鼠肝脏中直接标记新生的肝细胞，并可以在肝脏缓慢的自我更新过程中，长时间内多次监测肝细胞的增殖信号。“ProTracer犹如一台录像机，一旦启动，可以实现在数月甚至数年内不间断地记录细胞增殖。”研究人员介绍说。
▲利用ProTracer监测成年小鼠肝脏内的新生肝细胞（红色），根据相关标记物（蓝色和绿色）的分布，可以看到新生肝细胞主要聚集在肝小叶的中间区（图片来源：参考资料[1]）
另一项研究来自德克萨斯西南医学中心（UT Southwestern）Hao Zhu教授的研究组。他们利用基因敲入技术，构建了11个新的转基因小鼠品系，给不同区域的肝细胞群打上荧光标记。再加上另3种已有的小鼠品系，研究人员开始以前所未有的规模同步追踪不同肝细胞群的“命运”：哪些会随着时间的变化而增多，哪些会消失，哪些在肝脏受损后负责填充受损的区域。
▲肝小叶剖面中，表达特定基因的一类肝细胞被打上荧光标记（图片来源：参考资料[2]）
尽管使用的方法不同，两支研究团队都发现，无论是在正常情况下维持肝脏稳态还是损伤后修复再生，位于肝小叶中间区（2区）的成熟肝细胞是整个肝脏中制造新细胞的主要贡献者。
▲两项研究共同指出，肝小叶不同分区的肝细胞增殖能力不同，中间区（2区）的肝细胞增殖能力最强（图片来源：参考资料[3]）
这一发现也终结了过去有关肝脏再生的一个主要争议，即是否通过稀有的干细胞群来维持再生。“通过广泛分布具有增殖潜能的分区，肝脏能够在不使用干细胞的情况下，通过增殖最健康的肝细胞实现对损伤的快速响应。”研究人员总结说。
“鉴定出2区肝细胞是再生细胞群，可以回答肝脏生物学的基本问题，也为理解和治疗肝病带来了重要意义。”Hao Zhu教授说，“此外，为研究不同肝细胞类型而构建的工具，还可以进一步检测不同细胞对于肝损伤或导致肝癌的基因变化会做出什么样的反应。”
参考资料
[1] Lingjuan He et al., (2021) Proliferation tracing reveals regional hepatocyte generation in liver homeostasis and repair. Doi: 10.1126/science.abc4346
[2] Yonglong Wei et al., (2021) Liver homeostasis is maintained by midlobular zone 2 hepatocytes. Science Doi: 10.1126/science.abb1625
[3] Emma R. Andersson (2021) In the zone for liver proliferation. DOI: 10.1126/science.abg4864
[4] Scientists identify cells responsible for liver tissue maintenance and regeneration. Retrieved March 24, 2021 from https://medicalxpress.com/news/2021-02-scientists-cells-responsible-liver-tissue.html
[5] Science文章：周斌研究组开发细胞增殖示踪新技术并发现成体肝细胞来源 Retrieved March 24, 2021 from http://cemcs.cas.cn/kyjz/202102/t20210224_5960414.html