2019版WHO乳腺肿瘤分类解读
杨路路，李志文，秦东梅 译；黄文斌 校
摘要
新版WHO乳腺肿瘤分类与前版相比有明显改变。在这篇综述中，我们从这本重要参考书中概述了目前正在诊断的肿瘤或从事癌症研究方面的主要变化，并介绍这些重要的变化。新版WHO概述了与乳腺浸润性癌治疗相关的亚型（基于ER和HER2状态），并增加了新的数据来支持这些临床相关的分组在发病机制、治疗反应和预后方面的差异。肿瘤WHO分类越来越以循证证据为基础，有明确的更新周期，由病理学家组成的编辑委员会编辑的插图质量与内容都有所提高，且更多的纳入了其他学科的意见。新网站的出现允许使用完整的切片图像，以及为分期或报告提供指导的证据或外部机构的超链接。
引言
随着研究中的新知识迅速转化为临床实践，乳腺肿瘤的分类在不断更新。主要变化见表1。第五版WHO乳腺肿瘤分类是对2012年第四版的更新，对乳腺肿瘤的描述沿用以往各卷熟悉的系统方法，内容上按照乳腺良性上皮增生性病变和前驱病变、良性肿瘤、原位和浸润性乳腺癌、间叶性肿瘤、淋巴造血系统肿瘤、男性乳腺肿瘤、乳腺遗传综合征进行分类概述。
表1.乳腺肿瘤新分类的主要变化
本文简要介绍每组肿瘤中相关的内容，以提供一个总体观点，并突出关键的修改点。在新版中，有关流行病学、影像学、临床特征、分级、分期、激素受体和ERBB2（HER2）的分子检测、治疗后效应、细针穿刺活检和FNA考虑因素、分子病理学和基因组学等内容在浸润性乳腺癌章节中概述，而不是第四版的第一章中介绍。细针活检诊断是一项重要的术前诊断工具，在多个章节中涉及。分子病理学在辅助诊断中的重要性已得到了认可，每种肿瘤类型中都有一个特定的部分。必要的和理想的诊断标准也包括在内，以加强关键的组织病理学线索。
乳腺癌
浸润性乳腺癌仍然依据其组织学亚型组成若干章节，这些形态学亚型仍具有临床意义。然而由于大多数病例都是非特殊类型（NST），在浸润性癌的概述部分中重点介绍了对治疗和结局分层有明显帮助的其他预后和预测因素，并对其进行了更深入的复习。综述确定了与治疗相关的浸润性癌亚型（基于ER和HER2状态），并增加新的数据来支持这些临床相关亚型在发病机制、治疗反应和预后方面的差异。更新了激素受体和HER2状态的定义和检测方法，以及用于预测和预后的其他检测方法和参数（包括增殖标记物、AR、对新辅助治疗的反应、基因表达分析、肿瘤浸润淋巴细胞、预后评分系统和PD-L1检测）。乳腺癌分子分类的概述部分也进行了更新，包括支持分类方案的最新数据（包括固有亚型、整合聚类亚组、三阴性亚分类和基于突变谱系分析），这些分子分类与预后相关。
标准的预后指标如肿瘤大小、淋巴结状态和Nottingham分级仍具有高度相关性。新版中的一个重要变化是核分裂像从传统的10个高倍视野转换为以平方毫米表示的面积来计算。因为不同的显微镜的高倍视野大小不同，所以这有助于标准化核分裂像计数的真实区域。这一变化也将有助于任何使用数字系统进行病理报告。表2给出了基于高倍视野直径及其相应面积的核分裂像的评分阈值。
表2：基于高倍视野的直径及其相应面积的有丝分裂计数的评分阈值
“浸润性乳腺癌，非特殊类型”章节的更新包括对混合性NST-特殊亚型定义的修改（现在扩展到包括10%-90%特殊亚型与NST混合的病例，并建议包括这两种成分的参数）。以前被认为是独立特殊的罕见亚型的几种类型现在成为NST下的“特殊形态结构”中。以前分类为“具有髓样特征的癌”（包括髓样癌，非典型髓样癌和具有髓样癌特征的非特殊类型浸润性癌）的诊断存在观察者之间重复性差，且与基底样分子谱系的癌和BRCA1突变相关的癌的特征有重叠。此外，高级别乳腺癌包括不符合严格髓样标准的高级别癌中TILs在解释其预后好方面的预后重要性日益得到肯定，减少了对这些形态具有一定连续性的肿瘤的进一步区分的必要性。因此，出于临床目的，现在建议将具有髓样特征的癌视为富于TILs的IBCNSTs谱系的一端，而不是一个独特的形态学亚型，并使用“具有髓样结构的IBC-NST”术语。此外，嗜酸细胞癌、富含脂质的癌、富含糖原的透明细胞癌、皮脂腺癌罕见，与伴有破骨样间质巨细胞的癌、多形性癌、伴绒膜癌特征的癌和伴黑色素特征的癌一起也被认为是NST的特殊类型。炎症性乳腺癌、双侧乳腺癌和非同时性乳腺癌现在被认为是独特的临床表现，而不是乳腺癌的特殊亚型。
在经典型小叶原位癌（LCIS）里面，多形性和旺炽型现在被认识。多形性LCIS表现出明显的核非典型性，并包括大汗腺特征，而在旺炽型LCIS中，TDLUs或导管有明显的扩张，常形成肿块状外观。现在已认识到有些浸润性小叶癌可伴有细胞外黏液产生。
神经内分泌肿瘤
与其他器官系统的神经内分泌肿瘤相一致，乳腺神经内分泌肿瘤(NENs)也有它们自己独立的章节，但根据最近WHO一份研讨会报告，必须强调的是，乳腺真正的原发性神经内分泌肿瘤（NETs）仍不常见，定义也不明确。根据建议的共识术语，高分化NETs大致相当于乳腺癌组织学分级1级（类癌）和2级（不典型类癌），而低分化NECs则以小细胞癌和大细胞癌为代表。许多伴有不同程度神经内分泌分化的乳腺肿瘤仍归于已被认识的肿瘤，如富于细胞性黏液癌和实性乳头状癌（包括原位癌和浸润性癌）。乳腺小细胞神经内分泌癌（SCNEC）常与非特殊类型的乳腺浸润性癌共存。大细胞神经内分泌癌（LCNEC）虽然罕见，仍被新增为单独的乳腺肿瘤类型。对于类似于类癌和不典型类癌的高分化NETs，应谨慎地排除来自其他部位的转移。对于具有神经内分泌表达的乳腺肿瘤的分类，建议根据可识别的形态学肿瘤类型，如非特殊类型的浸润性癌、黏液癌或实性乳头状癌进行分类。由于神经内分泌表达在非特殊类型浸润性乳腺癌中某种程度上较为常见，所以大多数有神经内分泌表达的乳腺癌最终会被归类为非特殊类型浸润性癌伴神经内分泌分化。只有如果神经内分泌组织学特征，且神经内分泌标记物表达独特或一致，才足以将此乳腺癌分类为乳腺罕见的NETs或NECs中的一种，应使用NEN这一术语。目前，乳腺癌的NET或NEC是根据标准的乳腺癌参数（如ER和HER2状态）进行治疗的。新的WHO分类并不提倡在乳腺癌内进行常规的神经内分泌标志物的评估。
其他肿瘤类型和新认识的肿瘤
纤维上皮性肿瘤分类中一个重要变化是在缺乏其他支持的镜下改变时，废除了将高分化脂肪肉瘤作为判断乳腺恶性叶状肿瘤的组织学标准。已有证据表明，这些叶状肿瘤内的异常脂肪细胞并不存在其他部位高分化脂肪肉瘤所特有的MDM2突变。根据共识建议，这种异源成分没有转移潜能，人们一致认为，除非有其他恶性的组织学改变，否则仅有这种异源成分的存在不足以诊断恶性叶状肿瘤。
本版中包括的一个新的肿瘤是粘液性囊腺癌，这是一种独特的浸润性恶性肿瘤，预后相对较好，其特征为腔内黏液和细胞学形态类似于胰胆道和卵巢的黏液性囊腺癌。在罕见和涎腺型肿瘤的章节中介绍了“反向极性的高细胞癌”这一肿瘤，因为已经有多篇关于这一肿瘤的报告，以前被称为“类似于甲状腺乳头状癌高细胞亚型的乳腺肿瘤”以及“具有反向极性的实性乳头状癌”，这些描述的肿瘤具有一致的IDH2和PIK3CA突变。“反向极性的高细胞癌”这个新术语结合了用于描述这一疾病实体的部分早期术语——“高细胞”和“反向极性”。这个修订的术语在WHO编委会会议期间达成一致意见。也有人认为，术语中的“甲状腺乳头状癌”可能会令人困惑和误导。导管周围间质肿瘤现在被认为是叶状肿瘤的一种变异体。
间叶性肿瘤、淋巴造血系统肿瘤和遗传性肿瘤综合征在专门章节中介绍，与本系列丛书第五版采用的方法一致。
结论
肿瘤分类是一个动态的过程，整合自上一版WHO更新以来出现的多种信息来源。数字病理学正变得越来越广泛，可使新的人工智能和计算机学习工具得到应用，而从更加精细乳腺及其他肿瘤的分类，最终促进适当的治疗和准确的预后评估。
原文出处：Tan PH, Ellis L, Allison K, et al. The 2019 WHO classification of tumours of the breast. Histopathology, 2020, Feb 13 [Online ahead of print]
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