耐高温HEPA过滤器，合格标准是什么？≤0.01%？做不到！

某行业大牛曾在国家药监局高研院举办的培训中讲到，国内药企对隧道烘箱耐高温过滤器的定期泄漏率测试，基本都是造假！原因是当前大多数企业采取光度计扫描进行高效过滤器泄漏率，标准是≤0.01%，而隧道烘箱耐高温过滤器使用过程在加热冷却循环之后往往不能达到≤0.01%标准，由此引起造假动机。

ISPE对灭菌隧道耐高温过滤器的建议：

  • 过滤器在加热或冷却过程中，由于过滤器不同材料会受热形变不同，会导致过滤器损坏的风险，因此需要在受控的加热和冷却速度（通常不超过1℃/分钟；应与过滤器供应商确认该速率）进行，以防止热应力损坏密封件。

  • 通常，在不使用期间，系统会保持高温，以减少过滤器的加热/冷却循环。

  • 通常安装H14级别耐高温高效过滤器。

  • 在安装时进行全面扫描泄漏测试，但是在首次加热循环之后（过滤器会燃烧，通常会导致该过滤器等级与H13相当），不建议再进行传统测试。因为气溶胶油（如聚α烯烃（PAO））将被截留到过滤器上并燃烧，从而产生不健康的烟雾，并可能堵塞过滤介质。由于将过滤器介质粘合在一起的粘合剂在燃烧会放气，通常导致过滤器变脆。

  • 使用DEHS（癸二酸二乙基己酯）发烟。是一种可能会更快蒸发的替代油。

  • 可考虑使用新型柔性密封剂，例如一些新型的地质聚合物（PSDS）树脂，可保持高效过滤器边框密封不受加热冷却循环影响。

原文：

The flters ftted to a depyrogenation tunnel are subject toprolonged periods of high temperature operation, so standard flters are notsuitable. Special flters rated to 350°C are available with a manufacturerguaranteed efciency of 99.99% for 0.3 µm particles (note that the FDA defnitionof a HEPA is > 99.97% at 0.3 µm) at a temperature of 350°C) with a ceramicmaterial used for the media to frame seal. Recently there have been advances inthe materials available and flexible sealants are being introduced that canreduce the heat up time and reduce the risk of sealant cracking. Traditionalflters need to have a controlled heat up and cool down time (typically not toexceed 1°C per minute; the rate should be confrmed with the flter supplier) toprevent heat stress damage to the seals. Often the systems are maintained hotduring periods of non-use to reduce the heat cycling on the flter.

安装到去热原隧道中的过滤器需要经受长时间的高温操作，因此不适用标准过滤器。厂家使用陶瓷材料用于滤材与边框的密封可提供耐受350℃的对0.3 µm颗粒的效率为99.99％的特殊过滤器（注，FDA对HEPA的定义为> 99.97％@0.3 µm）。最近，可用的材料有了进步，并且引入了柔性密封剂，可以减少加热时间并降低密封剂开裂的风险。传统的过滤器需要具有受控的加热和冷却速度（通常不超过1℃/分钟；应与过滤器供应商确认该速率），以防止热应力损坏密封件。通常，在不使用期间，系统会保持高温，以减少过滤器的加热循环。

Filters used for depyrogenation tunnel are generally H14. Theseflters can be full face scan leak tested on installation, but after the initialheating cycle (burning in the flter, which usually results in the flter gradebecoming equivalent to H13) traditional testing is not recommended. The oilaerosol (if it is Polyalphaolefn (PAO)) will load onto the flter and burn off,giving offunhealthy fumes, and may load the flter media; this is usually more fragileafter burn in as the binder holding the media together has off-gassed.DEHS (Diethylhexyl Sebacate) is an alternative oil that may evaporatefaster.

用于去热原隧道的过滤器通常是H14。这些过滤器可以在安装时进行全面扫描泄漏测试，但是在首次加热循环之后（过滤器会燃烧，通常会导致该过滤器等级与H13相当），不建议再进行传统测试。因为气溶胶油（如聚α烯烃（PAO））将被截留到过滤器上并燃烧，从而产生不健康的烟雾，并可能堵塞过滤介质。由于将过滤器介质粘合在一起的粘合剂在燃烧会放气，通常导致过滤器变脆。DEHS（癸二酸二乙基己酯）是一种可能会更快蒸发的替代油。

TheFDA Guidance for Industry, Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing[74] states the following:

FDA行业指南：使用无菌工艺生产无菌药物产品指出，对于干热去热原隧道和烘箱的过滤器的泄漏测试。如经论证，可以使用替代方法对这种隧道和烘箱加热段的HEPA 过滤器进行测试：

“Amongthe filters that should be leak tested are those installed in dry heat depyrogenationtunnels and ovens commonly used to depyrogenateglass vials. Where justified, alternate methods can be used to test HEPAfilters in the hot zones of these tunnels and ovens”.

“对于安装于干热去热原隧道和烘箱的过滤器的泄漏测试。如经论证，可以使用替代方法对这种隧道和烘箱加热段的HEPA 过滤器进行测试'。

礼来对FDA的回复：

FDA早前在对礼来公司的检查中发现该公司未对灭菌隧道加热段高效过滤器定期进行完整性测试并提出483缺陷，对此礼来公司的回复可供大家参考：

  • 考虑到闪点和后续测试材料在HEPA过滤器加热后产生粒子的可能性，加热段HEPA过滤器未定期进行完整性测试。测试所用物料XX闪点为XX℃，而隧道的灭菌温度是XX℃。在常温下测试后残留在过滤器上的物料在加热后是有害的。

  • 在检查期间，已向检查员提供了某无标题文件和题为《现行技术：高温HEPA过滤器》的文件以描述和说明当时的立场和评估。

  • 公司认为在325℃~350℃高温下确保过滤器性能的最佳测试是定期悬浮粒子计数。程序001-001703.003XX隧道粒子监测描述了用以确定可以维持百级环境的XX测试。结果具有等效性。日常XX测试可以证明去热原隧道的百级环境得到维持。

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