全合成｜Science：(+)-11,11'-Dideoxyverticillin A
引言
第一作者是Justin Kim
通讯作者是麻省理工学院（MIT）教授Mohammad Movassaghi
Mo教授带领团队，完成了真菌代谢物(+)-11,11′-Dideoxyverticillin A【(+)-11,11′-双脱氧黄曲霉素A】的全合成（DOI: 10.1126/science.1170777）
真菌代谢物(+)-11,11′-双脱氧黄曲霉素A是一种从海洋青霉属植物中分离得到的细胞毒性生物碱，属于一个具有密集功能化、立体化学配合物和复杂的二聚附二硫二酮哌嗪天然产物。
尽管二聚二硫二酮哌嗪已经被发现近40年，但没有一种全合成报道。
Mo团队受到生物合成假设的启发，报道了一种简明的(+)-11,11’-双脱氧黄曲霉素A的全合成方法。
(+)-11,11′-Dideoxyverticillin A【(+)-11,11′-双脱氧黄曲霉素A】是二聚二硫二酮哌嗪生物碱家族中的一个成员：
这些天然产物，都是通过C-C键连接的二聚体。结构复杂，并且存在多种官能团，还有多个手性中心，加上分子结构上的敏感性，都将会大大增加这些化合物合成上的挑战难度
作者一直致力于复杂化合物的全合成研究
对于目标化合物1，作者根据生源合成假设，进行相应的逆合成解析：
1）目标化合物中二硫键将在最后一步反应构建
2）而硫醇前体5则由相应的四醇6经过官能团转化制备
3）相应的，四个叔醇都是通过选择性氧化叔碳引入
4）二聚体7由相应的前体8经过环化、二聚化合成
5）吲哚酰胺8通过色氨酸和丙氨酸缩合成二肽后进一步转化得到
根据合成解析，作者开始进行目标化合物的合成。
下图是总的合成路线：
我们进行分布式解析：
N-Boc色氨酸吲哚环上氮经过苯磺酰氯处理进行保护，获得底物(-)-S6，随后与丙氨酸甲酯盐酸盐7，在EDC·HCl和HOBt处理下，发生缩合反应，转化得到二肽(-)-9。该步骤为经典的羧酸与胺缩合反应，收率优秀，达到95%
获得二肽9后，通过TFA在无水二氯甲烷中处理，脱去N上Boc保护基；接着，在叔丁醇和吗啉中处理，发生甲酯碱性水解同时缩合环化。制备得到所需的环二酰胺10，收率84%
化合物10在乙腈中，经过溴素处理，吲哚环上双键溴化，同时发生分子内环合，制备得到所需的四环溴代物11。作者完成了2.19 g该化合物的合成
溴代物11在丙酮中，碳酸钾存在下，与碘甲烷反应，生成N-甲基化的12，收率77%（1.32 g）
化合物12对碱敏感，作者使用金属钴作用，可以选择性完成四环12之间的二聚化，不过收率中下，为46%。作者使用该反应，完成了大于8 g的二聚体13的制备
使用Bis(pyridine)silver(I) permanganate氧化剂，对二聚体13进行叔碳氧化，得到四醇14
四醇14在酸性条件下，容易发生分子内脱水，生成四烯26；碱性条件下，可能发生环酰胺开环，并且进一步分解、异构化等
使用钠汞齐处理，脱去苯磺酰基；随后在低温下与硫化氢在Hf(OTf)4作用下，完成羟基至硫醇官能团的转化；最后，在过碘化钾氧化下，完成分子内二硫键的构建，实现目标化合物1的全合成。
但是，最后这三个步骤，总收率为2-15%，不仅收率地，而且操作困难，还用到了有毒气体，这些都不利于合成操作
为此，作者进一步研究可能的合成路径
四醇14先使用TBSCl选择性保护两个叔醇，转化得到四环二醇15
随后，使用Na(Hg)处理，脱去N上苯磺酰基，87%收率制备得到相应的二胺16，为无色固体
TFA处理，脱去TBDMS保护基，再经过K2CS3处理，得到硫代酮18
最后，进一步氧化处理，即可完成目标化合物1的全合成
相应的，作者对照了合成化合物与早期报道的分析数据：
最后，让我们一起看看目标化合物的谱图数据：
结论
复杂的天然产物，一方面结构特殊，另一方面具有显著的生理活性
对于这些天然化合物的合成研究，不仅仅具有重要的学术研究意义，对于今后的合成应用也是大有裨益