新兴的FGR抑制剂对胆管癌治疗有重大作用

新兴疗法

尽管化疗仍然是局部晚期和转移性胆管癌一线和二线治疗的标准，但进一步的疗法正在迅速涌现。具体来说，基于基因突变的靶向治疗的进展为该领域注入了活力。在2021年数字肝癌峰会上，德国汉诺威医学院的肝脏病学家Arndt Vogel医学博士总结了当前的系统治疗，重点是诊断进展和加强分子谱分析。

“我们在40%的胆道癌病例中看到药物性改变。”Vogel说，“但我认为我们需要更细致的研究，因为其中一些改变，如IDH1突变和FGFR2融合，只在肝内胆管癌中检测到。”

3期ClarIDHy试验（NCT02989857）评估了经组织学证实的晚期IDH1突变型胆管癌患者，这些患者在既往治疗中出现疾病进展，并且在治疗晚期疾病时接受了多达2种既往治疗方案。在截止日期，185名患者被随机分配到ivosidenib（n=124）或安慰剂（n=61）。

无进展生存期的中位随访时间为6.9个月（四分位区间2.8-10.9）。研究人员报告，ivosidenib组的无进展生存期比安慰剂组显著提高（中位数2.7个月vs 1.4个月；危险比[HR]，0.37；95%CI，0.25-0.54；单侧P<0.0001）。

Vogel说：“危险比很显著，表明IDH1突变的亚组患者明显受益于ivosidenib治疗。”

FGFR2融合

Vogel解释说，FGFR2融合不仅在胆管癌中可以检测到，在其他肿瘤类型中也可以检测到。大多数FGFR2融合伙伴包含一个二聚结构域，能让FGFR2融合激活FGFR信号。

Vogel说：“多种药物已经在二线和三线治疗胆道癌中进行了试验，具有显著的重复性疗效。”Vogel指出，2期试验显示疾病控制率非常高，在80%以上，中位总生存期（OS）在6-7个月之间。Vogel说：“显然，这些FGFR2抑制剂对FGFR2融合胆管癌患者有效的。”

共生突变

Vogel说，共生突变，特别是在胆管癌中，对与FGFR2重排的基因伴侣有独特的影响。他引用了FIGHT-202试验（NCT02924376），这是一项关于培米替尼（pemigatinib，Pemazyre）单药治疗局部晚期、转移性或手术不能切除的胆管癌患者（包括FGFR2融合或重排患者）的2期、多中心、开放性试验。将患者分为3组：FGFR2融合或重排患者、FGF/FGFR有其他突变的患者或没有FGF/FGFR突变的患者。

Vogel提出的一个挑战与靶向治疗的使用和继发性耐药有关。当出现获得性耐药时，通常与继发性FGFR2激酶结构域突变有关。他注意到一项试验的结果，该试验评估了不可逆的泛FGFR抑制剂TAS-120，该抑制剂对4例FGFR2融合阳性的肝内胆管癌（ICC）患者有效。这些患者对BGJ398或Debio1347产生了耐药性。研究人员审查了一系列的活组织检查、循环肿瘤DNA和患者的ICC细胞。他们发现TAS-120对多重FGFR2突变具有活性，这些突变赋予了对BGJ398或Debio1347的抗性。

免疫疗法

Vogel说，免疫疗法在一些胆道癌患者中显示出了早期的良好疗效。在晚期胆管癌方面，在2020年美国临床肿瘤学会年会上报告了一项评估德瓦鲁单抗（durvalumab，Imfinzi）和tremelimumab对初治晚期胆管癌化疗患者的耐受性和疗效研究（NCT03046862）的研究结果。

患者最初被纳入生物标志物试验组（BMC），在第1天和第8天接受1个周期的吉西他滨（gemcitabine）+顺铂，然后每3周接受一次吉西他滨+顺铂+德瓦鲁单抗和tremelimumab，直到出现疾病进展。患者随后被分配接受吉西他滨联合顺铂和德瓦鲁单抗（3C）或吉西他滨联合顺铂和德瓦鲁单抗和tremelimumab（4C），直到出现疾病进展。

研究人员报告，BMC组的疾病控制率为96.7%（95%CI，90.3%-100%），3C组为100%（95%CI，100%-100%），4C组为97.8%（95%CI，93.5%-100%）。“这是非常高的疾病控制率和近20个月非常好的中位OS，这表明免疫疗法确实可能在胆管癌中发挥作用。”Vogel说。然而，Vogel指出，这项试验主要是在亚洲人患者中进行的，他认为需要从目前正在进行的3期试验中获得进一步的结果。

尽管化疗仍然是一线和二线胆管癌的标准治疗方法，但分子检测扩大了临床医生的治疗范围，靶向治疗在治疗领域发挥了更大的作用。

参考文献：

https://www.targetedonc.com/view/emerging-fgr-inhibitors-play-key-role-in-biliary-tract-cancer