FDA连批三个突破性设备，美敦力折戟的高血压治疗起死回生？
2020年12月，FDA针对难治性高血压的治疗，分别授予了三家公司的肾动脉神经消融（RDN）产品以“突破性设备”（Breakthrough Device）的认定，这对于全球患病人数众多的难治性高血压患者来说是个等待已久的好消息。同时，对于RDN行业来说，也意味着从2014年遭遇临床试验折戟以来，终于迎来了起死回生的时刻。
RDN疗法的获批，意味着难治性高血压患者有了有效的降压疗法，以往，这类患者在达到干体重，在恰当、足量的三联降压药物治疗下血压仍高于140/90mmHg。
RDN能够为难治性高血压患者带来福音，在未来也有机会拓展适应群体，为不愿吃药，希望提升生活质量，减少服药频次的年轻患者提供选择。
RDN这一疗法获得FDA的认可，整整经历了近20年的时间，中间还一度经历了低谷，巨头纷纷离场，直到2020年，终于逆风翻盘。
2014年前，RDN行业热闹非凡，强生、美敦力、波士顿科学、雅培等行业巨头纷纷布局，全球为收购RDN技术产生的并购金额超过50亿美金。而在2014年后，美敦力的临床试验未达到预期终点，重创行业信心，而后波士顿科学、雅培、强生纷纷都放弃了这一管线。只剩下美敦力在遭遇重挫后，立即卷土重来，2015年紧接着就开展了新的临床试验，这轮临床试验直到2020年才公布临床数据，临床有效的数据一公布立即让行业关注度再次拉升。
在国内，动脉网也感知到这个行业正在逐渐回暖，有创业企业获得了亿级融资，临床试验进程也在稳步推进。RDN行业究竟有什么魔力让美敦力不抛弃不放弃？在跌至冰点后，是什么样的突破让这个行业得以再度攀升？动脉网采访了相关人士进行了调研。
肾动脉神经消融为什么可以治疗高血压
肾动脉神经消融，对于大多数人来说都是非常陌生的词汇，但提到高血压，大家普遍都不陌生。肾动脉的神经消融为何能够治疗高血压？或许是每一个涉足这一领域的人都会提出的问题。背后的关键在于交感神经。
血压是通过体内多个系统（包括神经系统，循环系统和内分泌（激素）系统）的信号复杂地相互作用来控制的。
你可能对肾上腺素的作用并不陌生。肾上腺素让人类在遇到危险时可以保持警觉，随时做好应对。但肾上腺素还有另一个生理作用，那就是作为一种管理血压的激素。肾动脉上富含交感神经丛，肾交感神经过度激活导致肾上腺素分泌、钠重吸收和肾灌注减少。交感神经活动的增加在原发性高血压的病理生理学中起关键作用。
在Recor medical官网上用一张示意图解释了肾脏如何影响血压。
图源自：Recor medical 官网
通过去交感神经治疗高血压的外科手术早在上世纪30年代初就有医生开展，并取得了一定的疗效。2009年，有医生尝试了通过微创的经皮导管实现肾动脉去交感神经射频消融术，开启了微创治疗顽固性高血压的时代。
微创经皮导管的方式让患者在麻醉状态下通过在腹股沟上切一个小切口。通过股动脉穿刺，插入一个小的柔性导管，然后将其放置在供应肾脏的动脉中，在手术中左右两个肾脏动脉都需要接受消融。能量被传递到动脉周围的组织数秒钟，能量产生热量针对交感神经进行消融，切断交感神经，从而实现去交感神经治疗。手术时间大约在30分钟左右，患者没有明显痛苦，多个临床研究都证明了其安全性。
肾动脉神经消融示意图 图片来自：Recor Medical 官网
通过去交感神经来治疗高血压，首先获益的是顽固性高血压患者，顽固性高血压一直是高血压治疗领域的难点。让美敦力在这个领域坚持不懈的重要原因就是难治性高血压的市场潜力。
难治性高血压并不是一种罕见的疾病，据统计显示大约5%-10%的高血压患者存在着药物抵抗的现象。根据WHO的数据，在世界范围内，有超过10亿的高血压患者，预计这一数字在几年内将增长到15亿。按照5%-10%的概率计算，难治性高血压患者的数量不可小觑。
而在国内，根据最新的中国高血压年会调查数据显示,我国高血压患者已突破3.3亿。按照140/90mmHg的血压控制目标值，据估算我国预计有1000万-3000万左右的顽固性高血压患者。
高血压这种疾病看似普通，但它是导致心血管死亡的最大因素。它会大大增加心脏病发作，中风，心力衰竭和肾脏衰竭的风险。多达25%的晚期肾功能衰竭都是由高血压引起。
除了难治性高血压外，RDN也为高血压患者提供了一种替代性的疗法。美敦力官网的一组数据显示，据估计全球每年高血压的直接费用约为4,000亿美元，几乎20％的高血压患者完全不坚持口服药物治疗，而近一半的人部分不坚持口服药物治疗，这凸显了对替代疗法的需求。
加之，高血压的年轻化也在成为一种趋势，年轻人对于提高生活质量，减少服药的需求更高。在我国，其中，25岁至34岁的年轻男性中高血压患病率已经超过20%，呈现明显的年轻化趋势。
从潜在的市场范围来看，RDN手术的操作并不难，未来甚至有机会下沉到二级医院中。肾动脉消融的难度比心脏电生理的操作难度低，只有心脏电生理操作难度的 40-50%。对于有心脏电生理消融基础的医生来说，只需1-2例肾动脉消融操作就能完全掌握肾动脉射频消融。
RDN曲折发展路，2014年跌落谷底，2020年终见曙光
RDN这项技术的潜力被多家器械厂商看好，但其产业之路经历了不小的波折。
一开始RDN赛道的确被众多器械厂商看好，2010年，美敦力以8亿美元收购Ardian进入RDN市场；2012年，波士顿科学收购Vessix Vascular进入RDN市场（波士顿科学支付1.25亿美元的前期款，如果Vessix血管公司达到相应研发阶段目标，将在2013年到2017年间再获得至多4亿美元的收购款。）
有业内人士统计，2014年之前，国际上为布局RDN这一技术产生的并购交易超过50亿美元。
但2014年，一场重要临床试验未达到主要疗效终点，RDN市场瞬间跌入谷底。
2014年，由美敦力主导的SYMPLICITY HTN-3 产品临床试验RDN降压未达到主要疗效终点，重创行业信心。
SYMPLICITY HTN-3的临床数据显示，临床试验招募了535名顽固性高血压患者，它们的收缩压为160 mmHg甚至更高，有三分之二的患者接受了肾动脉射频消融手术，而有三分之一的患者作为对照组，接受了假手术。两组均接受最高耐受剂量的三种或三种以上降压药（包括利尿剂）的治疗方案。
临床结果显示，手术组的患者收缩压下降了14 mmHg，而假手术患者的收缩压下降了12 mmHg，肾动脉射频消融对于顽固性高血压的治疗疗效受到了质疑。
在遭遇失败后，RDN行业经历了一轮分化。行业领头者美敦力在未达到疗效重点后，很快转眼就开始改进产品，布局了新的临床试验。也有很多巨头选择了放弃退出这一市场。
回顾美敦力当年的失败，已经有诸多文献总结了当初失败的原因。
造成手术未到达临床终点有着诸多要素，其中的关键包括术后的临床控制不佳，医生的操作熟练度不高、消融点的减少与不彻底、单一/未优化的消融器械等。
经过一番波折，RDN这个热闹的市场留下的玩家不算太多，除了不放弃的美敦力外，还有来自美国的公司ReCor Medical，以及以色列的一家公司SoniVie。
峰回路转，肾动脉射频消融再度受到关注
2014年是RDN行业的重要转折点，行业信心受到重创，直到2020年，这个行业才重振元气。
美敦力2015年开展了SPYRAL HTN-OFF MED新的一轮临床试验，2020年3月新的临床试验结果发表于《柳叶刀》杂志之上，将RDN再次带回大众视野
SPYRAL HTN-OFF MED临床试验在9个国家/地区的46个地点进行，招募了331例患者，其24小时平均收缩压（SBP）在140至170 mm Hg之间。他们的平均年龄为53岁，男性为67％。大多数人患有肥胖症，平均体重指数为31，约5％患有2型糖尿病。
临床试验的患者手术开展的三周前未服用任何降压药，患者被分为接受手术组和假手术组。其试验有效性分析：3个月内血压变化，P<0.001，诊室血压收缩压降低了9.2 mmHg (假手术组降低2.5 mmHg)，诊室血压舒张压降低5.1 mmHg （假手术组降低1.0 mmHg）。
这组数据说明，在不依赖降压药物的情况下，单纯应用多电极肾动脉射频消融（RDN）能够显著降低患者血压，这预示着RDN治疗高血压进入了新的篇章。
或许很多人会不解，美敦力新一期的临床试验看起来降低的血压也并不高，为什么肾动脉消融的产品能够多次获得FDA颁布的突破性设备。
一位业内人士解释道，是因为血压每降低10 mmHg对于高血压并发症的减少有着很大的临床获益，数值看起来不大，但是对于高血压患者来说，大大降低了心脏病发作、中风、心力衰竭和肾脏衰竭等高风险的并发症发生的危险，所以手术带来的血压降低有着很大的临床意义。
此外，RDN的降压效果是“全天候”有效的，美敦力SPYRAL HTN-OFF MED临床试验的主导者Michael Bohm博士表示：“这些结果表明，RDN提供了一种替代传统药物的有效方法。并且这个降压效果是24小时“全天侯”有效，尤其半夜至凌晨心脑血管事件高发的时段，避免了药物起效慢，血药浓度存在波峰波谷的不足，降低了临床不良事件的风险。”
这项试验对于肾动脉射频消融行业来说有着里程碑式的意义。RDN行业也迎来了峰回路转，全面开花的时期。
2020年，美敦力的Symplicity Spyral ™ 肾脏去神经系统的“也终于获得了FDA颁发的“突破性设备”。另外一大主要参与者ReCor Medical的产品Paradise™超声波去神经系统也获得了FDA颁发的突破性设备称号。来自以色列的一家公司SoniVie的肾动脉超声消融设备同样也获得了FDA的突破性设备称号。
能量源控制是难点，超声消融或将是未来趋势
RDN系统的主要组成设备包括消融仪和消融导管。从技术难点上看，射频消融仪的生产和能量源的控制是核心技术难点，举例而言，神经消融的温度需要控制在50℃左右，所以需要精准控制温度变化。相比肿瘤消融来说，神经消融对于精准的控制、温度的控制以及传感器的反馈等技术条件要求更高。
在肾动脉消融这个领域，美敦力、Recor、SoniVie三家公司的产品都获得了FDA授予的突破性设备，但是在技术路径上存在着很大的区别。
最大的区别就是能量源的不同，美敦力采用的射频消融，而Recor和SoniVie都是采用的超声消融方式，除了主流的射频消融和超声消融作为能量源，还有来自冷冻消融作为消融能量源的方式。
一位投资人告诉动脉网：“从技术路径上看，超声消融应该是最理想的技术手段，超声肯定是未来。在肾动脉的神经消融中，由于交感神经并不是完全贴合血管，所以消融要打到神经上，射频消融的原理是通过阻抗来区分血管和神经。而超声的渗透度和广度会更好。但是从现在的技术条件来看，超声消融目前来说要走的路还较长，而射频消融目前相关研究较多，技术较为成熟，所以现在是RDN应用的主流。”
虽然现阶段超声消融这一技术还尚处于早期，但未来也有机会成为平台型的技术。SoniVie除了将超声神经消融用于治疗难治性高血压中，也有一款将微创超声消融去神经术用于治疗肺动脉高压的产品。肺动脉高压也是一种凶险但治疗手段有限的疾病，未来这个领域的突破也值得期待。
国内有多家企业获得融资，临床试验进展加快
RDN这一有爆发潜力的领域，国内也有创业公司开始布局，动脉网整理了国内外从事RDN产品研发的企业，国内企业有四家。
为什么会看好RDN赛道，一位投资人表示其实关注到RDN是因为从心脏电生理的角度，整个心血管介入赛道在去年都很火，心脏电生理也受到密切关注，但我们认为国内心脏电生理市场已经有几家龙头。我们发现除了心脏电生理外，RDN也有机会成为电生理市场的重要组成部分，并且还是一个蓝海市场。
回顾RDN发展的过程，或许2014年的挫折对于整个行业来说并不算坏事，首先它让整个行业更加重视临床试验中的临床控制，也促进了RDN产品的优化。对于国产企业来说，美敦力的遭遇了“紧急刹车”给本土企业留下来追赶的时间，如今国内的RDN企业临床试验也在快速推进中，未来或许有机会和美敦力站在同一起跑线上。
国内的RDN企业也在不断改良和创新，信迈医疗的肾动脉神经消融产品与其他产品不同的是添加了标测系统，在美敦力的肾动脉消融产品中，消融导管直接对肾动脉外的丰富的交感神经丛进行消融，而信迈医疗在尝试利用标测产品精准定位肾交感神经。
肾动脉附近神经的消融降压有效点占 70%，所以就算盲消也有一定的降血压的效果，大部分企业的产品都是选择了盲消，但信迈医疗认为标测后的精准消融能够带来更好的临床效果，在临床试验中也得到了一定的验证。
精准消融还是盲消，目前只有美敦力公布了临床数据还尚无定论。未来，等到大规模的临床研究验证后将带来更精准的结论。
魅丽纬叶吸取了HTN-3的经验教训，在设计理念、产品结构、试验设计、操作流程上做了诸多改进和创新。智能化且具有贴壁反馈和消融终点反馈的射频仪、独特的网篮状6电极的射频消融导管成为他们的核心技术。
对于国内企业来说，现阶段，如何实现射频消融仪的生产以及临床试验的快速推进成为主要难点。
能量源装备生产的技术壁垒较高，国内能生产的企业并不多。在心脏电生理消融领域，国内有微创电生理、四川锦江电子、惠泰医疗等四家企业可以生产射频消融仪设备。也有RDN企业和心脏电生理企业合作生产射频消融仪。
另一大难点则是临床能力，包括临床设计能力和临床执行能力。RDN对于临床设计的要求较高，要想实现RDN治疗效果的最大化，不仅考验产品，还需要考虑与药品的搭配，临床方案的设计。
从临床执行能力上看，RDN的临床试验一半的假手术组，这给临床入组带来了一定的挑战。
目前，国内尚有RDN产品上市，后期产品上市还要经历大规模推广过程让市场逐步认可的过程。未来，我们预计国内市场上将上市多家的RDN产品，美敦力的RDN产品很有可能进入中国，Recor的产品未来也有可能借助其股东大冢集团进入中国。
未来上市接受程度如何，一位临床专家表示：未来上市后，我们认为让大家普遍去接受还是需要一个过程。比如房颤射频消融器械从研发到普及也是经过十年二十年的时间，但总体来说我觉得还是比较乐观的。
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