GMP认证之厂房要求问与答

1、正压走廊与负压走廊分别在什么情况采用更合适？同级别区域内不同功能间之间的：适当的压差梯度”，如何把握？有梯度是否必须要压差表？

意见：（1）一般情况下，建议使用正压走廊。特殊情况，如功能间为核心为生产量大的房间，可以增设负压“前室”造成隔断。

（2）同级别不同功能间压差梯度可以由企业自己结合实际情况而定。

（3）压差表不一定要全部装，结合工艺，产品风险选择关键部位装。

2、是否一定要有“单独的取样室”来完成取样工作？取样车行不行？

意见：

（1）无菌药品取样要在取样间进行，取样车不行。

（2）取样间建设单独的取样室，若在车间现场，且应规定有效措施防止与在产品种发生混淆和污染。

（3）口服产品取样建议有取样室，或者取样车存放和使用的周围的环境应有多控制。

3、进入洁净室所配套的更衣室的洁净级别问题，如B级的更衣设施有：换鞋——存衣——洗手——穿无菌外衣——气锁——B级走廊——A/B级操作间，每个房间的洁净级别如何定？压差如何设定？条款中“应当按照气锁方式设计更衣室”，是在更衣的最后一间做气锁还是在更衣不同阶段都设计气锁？

意见：

（1）：“穿无菌内衣”至少C级。

（2）“穿无菌外衣”至少B级送风（静态达到B级）。

（3）“B级走廊”药品前的气锁可以设为手消，也可以不设此室，也可将无菌外衣与气锁设在一起。

（4）无菌内衣与无菌外衣建议加气锁。

4、无菌生产洁净级别相关问题

（1）冻干工艺中，人员在A级下短时间操作（半压塞西林瓶转运到层流小车，再到冻干机）是否允许？（2）“A级送风环境”静态时必须符合A级要求，动态是否不需要任何监测？（3）铝盖清洗、干燥、灭菌操作环境的洁净度是什么级别？

意见：

（1）冻干工艺中，人员干预可以接受，关键是要看怎么干预，一定要采用防止污染的措施。尤其是人员的更衣，衣着尽量避免暴露。

（2）动态要监测，不需要连续监测。

（3）铝盖清洗设D级，干燥设D级，灭菌后的操作环境至少为C级。或与轧盖级别相一致。

5、非最终灭菌产品的轧盖中，（1）为完成轧盖视为“未密封”状态，一般要求是B+A，但可以根据产品密封性、铝盖特性、轧盖设备设计，可以设在C+A或D+A，具体要做到哪些才可以？（2）轧盖是否需要配置单独的人物流系统或者空调系统？如果只配套单独人物流系统，轧盖间空调回风作高效过滤处理，是否可达到要求？

意见：

（1）一般设在C+A比较易接受，要带自动剔除装置，一般建议选择“前剔除”的方式。

（2）不一定要求，轧盖工序要有隔离，不一定要有单独房间。

6、非最终灭菌产品的轧盖中，直接接触药品的包装材料，器具的最终清洗、装配或包装、灭菌的操作区域建议为D级洁净级别，如果把此区域提升为C级洁净级别，是能更好地控制风险，还是说提升级别后，造成部分功能间难达到相应的级别控制？如配液区（比如有活性炭）与器具清洗区同时设计在C级区，如何防止交叉污染？

意见：

（1）提升级别可以接受。

（2）浓配与稀配分开。

7、关于微生物检验室，（1）目前一般要求阳性对照室与微生物限度检验室空调系统分开设置，是否必须全部独立，还是更衣室与缓冲室仍可以共用，只是将缓冲间后面功能间独立设置？（因为现在对于一般的口服固体制剂生产企业来说，阳性对照室与微生物限度检验室的更衣与缓冲室一个，只是在房间上分开两个室，阳性对照室是直排。实际上对于药品来讲可能不存在药品安全上的风险，只是存在成本上的增加或浪费。）（2）新版GMP对微生物检验、阳性菌检测操作室要求，是在B级环境还是在C级环境？其环境监测是否沉降菌与浮游菌都需要检测？其对外传递窗是否要设置送风自净系统？传递窗是否要设置压差装置？

意见：

（1）人、物，空调全部分开，法规不能突破。

（2）生物安全柜背景为B级，生物安全柜不具有尘粒的净化，侧重对人的职业危害。

（3）对应环境的验证工作全做，可做浮游不做沉降。

（4）有级别差异的传递窗设自净系统，传递窗所在房间有压差表即可。

8、若B级区域设置为包含在C级区内，B级区工作人员经过C级去后可否经过换鞋、直接穿无菌外衣后进入B级洁净区？

意见：不建议采用这种方式，B级内衣要求无菌，这种方式难以达到。

9、鉴于《医药工业洁净厂房设计规范》里说明只有传递进无菌生产区的传递窗需要自净功能。对于无菌药品生产的物料应通过气锁间进入洁净区的要求，如果物料缓冲间或准备间设计成气锁式的，物料缓冲间通向物料使用房间的传递窗能否只互锁但不带有自净功能。

意见：进入B级区物料要自净。

10、洁净室是否必须要有专门的洁具清洗间和洁具储存间？如果用集中配送方式。如建立洁具集中清洗和灭菌中心。

建议：不建议采用。

11、附录5中药制剂第11条：“中药提取、浓缩、收膏工序采用敞口方式进行生产的，其操作环境应当与其制剂配制操作区的洁净级别相适应，”若浓缩为多级方式，前浓缩为敞口方式的，是否也必须按此要求设置？

意见：提取不允许敞口操作。

12、附录5中药制剂第15条：非创伤面外用中药制剂及其它特殊制剂可在非洁净厂房内生产，但必须进行有效的控制与管理。a、对“其它特殊的中药制剂”不理解，煎煮茶是否属于“其他特殊的重要制剂的范畴？b、煎煮茶的制茶、内包工序是否可在非洁净厂房内生产。

意见：煎煮茶的制茶，内包工序可以在非洁净区生产。

13、第四十八条：口服固体制剂等非无菌制剂的暴露工序区域，应当参照“无菌药品“附录中D级洁净区的要求设置，企业可根据产品的标准和特性对该区域采取适当的微生物监控措施。问题：是否意味着企业可自行制定D级洁净区微生物监控措施级控制标准？

意见：静态达到D级标准。动态微生物可以做，但做验证时应尽量全部做。

14、如何理解“浸膏的配料、粉碎、过筛、混合等敞口操作工序，其操作环境应当与其制剂配制操作区的洁净度级别相适应“？

意见：应当与制剂生产的洁净要求一致具体指标有企业定。

15、是否中药饮片经粉碎、过筛、混合后直接入药的，则粉碎、过筛、混合等敞口工序，只要求厂房密闭、有良好的通风、除尘等设施，没有洁净级别的要求？人员、物料进出及生产操作参照洁净区管理？

意见：粉碎等区域至少应当配有中效以上的空调过滤系统，送洁净风，并对生产环境的温、湿度进行控制。目前大多企业采用辐照灭菌，属于行业性问题。

16、“GMP规范“中B级区静态和动态的悬浮粒子标准相差100倍，静态与动态哪个标准更难达到？设计确认是，是以哪一个标准计算换气次数？

意见：一般是动态难达到，但设计的参考可以参照静态标准，哪一个更难达到与工艺、人员、设备等因素相关，并无简单的对应关系。

17、无菌药品生产过程中“因故停机“再次开启空调系统时，不同停机时间对生产的影响不同，生产现场如何处理？停机过程能否在模拟分装中通过”人为停机“进行验证模拟，而从确定可以接受的停机时间？

意见：

（1）采用双回路，减少发电机响应时间。

（2）可以通过验证模拟。

18、理论上讲，空气中的细菌可以通过过滤尘埃去除，没必要另外进行空气消毒。但目前国内药厂很多采用气体熏蒸方式。目前为止，洁净区空间消毒方式仍然公认是甲醛效果最好，但其职业危害也众所周知。表面擦拭、喷雾等实际使用效果如何，或者有无其他的合理、有效的替代方法？

意见：业界仍公认甲醛效果好，但产品外销审计肯定被否。可以采用雾化过氧化氢发生器来进行。

19、空调系统加湿，是否必须纯蒸气，工业蒸汽是否可行？

意见：工业蒸气加过滤后可以，或者采用电极板加热器。

20、A级区是否一定要求风速达到0.36 -0.54m/s？若是，是离出风口300mm还是操作面？（一般操作下没有出风口，层流会改变风向，难以达到0.36-0.54m/s）.A/B区工具灭菌后出口处如何达到局部A级（灭菌柜门较大，人工开门取物时达不到A级）？

意见：

（1）根据流型，在层流的末端测。

（2）过滤面下方30cm处测。

（3）工作面上30cm处测，但不一定要0.36-0.54m/s。

21、空调能否停机问题？（1）独立无菌原料取样间较长时间不用时。（2）微生物检测室较长时间不用时。（3）口服固体制剂车间夜班不生产时。

意见：

（1）无菌药品相关的空调是要连续运转的，关闭后重新开启须要加强监测，必要时重新验证。

（2）口服产品夜班可以停机，但生产前必须有足够的自净时间且得到验证支持。

22、口服头孢车间排风净化处理有何具体要求？空调排风口做“去污染处理”，是否指用过滤器截留，具体什么标准？还有无其他办法？过滤器如何选择？

意见：至少中效，其他有吸收塔，也有中效+高效方式。国外要求有吸收塔。

23、空调设计中的二次回风设计，有何利弊？

意见：二次回风可以节能，对于高湿的房间不建议二次回风。

24、粉针剂分装生产线“一拖N”的做法中，是采用“传送带穿越”模式还是“人员穿越”模式，哪一种实际风险较小？

意见：都不好，属于具有中国特色的设计，均有风险，要慎重。

25、A级区倒瓶后进行人工手动理瓶是否可被接受，目前在国外明确要有自动整列装置。

意见：倒瓶尽量采用自动剔除方式解决。

26、隧道烘箱、热风循环烘箱的高效过滤器受热时会脱落纤维，采用常温检漏结果能否代表高温也正常？

意见：高温无法检漏，常温检漏结果不能代表。可以通过使用前与使用后检，判断过滤器使用情况。

27、洁净压缩空气、氮气的管道是否要定期清洗和灭菌？终端过滤器是否每天要拆洗和灭菌？并进行完整性测试？

意见：要定期灭菌，可以用杀孢子剂。建议加两级过滤，降低单一过滤器破损后的风险。

28、洁净室内的排水管能否使用非不锈钢管（使用镀锌管）？

意见：可以，但没必要，省不了钱。

29、某滴眼剂属无菌制剂（非最终灭菌产品，灌装前除菌过滤），目前的生产环境是生产车间整体达到C级要求，按2010版GMP规定，显然是不符合要求的，如何进行厂房改造，企业设想如下，请教是否正确可行：

（1）生产车间洗瓶间、灌封间整体按B级要求进行改造，并能在线监测悬浮粒子。

（2）灌封间灌装区域（包括灌装、压滴嘴、轧外盖）按A级要求进行改造，并能在线监测悬浮粒子。

（3）生产车间的其他功能间如：更衣间、称量间、配液间、工衣清洗间及灭菌间均按C级要求设置。

（4）C级房间到B级房间按需设置更衣间，更衣间设为B级。

意见：

（1）洗瓶间设B级较难做。

（2）其他设想可行。

30、无菌原料药非密闭生产中，无菌对接是厂房设计和设备选型的难点，如灭菌好的铝听与混料器（或三合一）对接，铝听加胶圈与内盖，内盖与胶圈连接靠什么实现（目前小规模选择了层流车），人去操作就有人对物的污染可能，靠机械手或其他手段，有无现成经验供参考？

意见：可以用α、β阀对接，但建议企业结合实际情况摸索出符合法规又切实可行的方法。