从致病因素看自身免疫性甲状腺疾病的防治策略
作者：南京中医药大学附属中西医结合医院 袁月 徐书杭
自身免疫性甲状腺疾病（AITD）是典型的一类器官特异性自身免疫性疾病，主要包括Graves病（GD）、桥本甲状腺炎（HT）。AITD的发病受内在和外在多种因素的影响。X染色体失活偏移和生育可能是女性好发AITD的重要原因。甲状腺特异基因和免疫调节基因可能是AITD具有家族聚集现象的原因。
最近的研究表明，吸烟、饮酒、硒、碘、维生素D、部分药物、感染和应激等因素都可能参与AITD的发病和进展。识别这些易感因素和环境因素，有助于临床医师及早发现并有效治疗AITD。
尽管迄今仍不清楚诱发体内免疫系统攻击甲状腺进而引起AITD的具体机制，但总体认为先天遗传因素和环境因素是其发病的两大主要原因。
女性好发甲状腺疾病，尤其AITD，已被诸多研究证实。最近一项来自中国人群调查研究显示，女性AITD患病率显著高于男性（21.4% vs. 10.5%）。X染色体失活偏移（SXCI）可能是女性好发的一个重要原因。SXCI即是指有活性的父系X染色体连锁基因与有活性的母系X染色体连锁基因的数量偏移了1:1这一比率，其结果可能导致丧失对X连锁抗原的部分免疫耐受性，有可能诱导自身免疫。2014年，一项荟萃分析表明，GD（OR，2.54; 95％CI，1.58-4.10）和HT（OR，2.40; 95％CI，1.10-5.26）的女性患者存在显著的SXCI，该表观遗传现象可能部分解释了何以女性好发AITD。另一个很重要的因素是生育。妊娠早期调节性T细胞增强诱导了免疫耐受，但产后出现免疫反弹，GD和产后甲状腺炎显著增多，尤其是后者。既往有研究显示，妊娠次数与AITD的患病率存在相关性，但这一结论仍有争议。
AITD发病存在家族聚集现象，这已显示遗传因素在其发病中存在一定作用。目前，与AITD发病相关的敏感基因主要分为甲状腺特异基因和免疫调节基因。甲状腺特异基因主要是促甲状腺素受体（TSHR）和甲状腺球蛋白（TG）。有研究显示，TSHR的单核苷酸多态性（SNP）可能与AITD发病有关。既往已有研究显示，位于TSHR内含子1中的rs179247和rs12101255多态性可能与GD具有相关性。TSHR的rs179247 SNP易感等位基因纯合子的非自身免疫供体的胸腺内TSHR mRNA转录物水平低于保护性等位基因携带者，这可能是此类人群中枢免疫耐受性降低继而GD发病风险增加的基础。免疫调节基因可调控免疫反应，是AITD发生和进展的关键，如主要组织相容性复合体（MHC）I类和Ⅱ类基因等。这一类基因的多态性、甲基化程度连同环境因素的作用，影响了辅助性和调节性T细胞、B淋巴细胞等免疫细胞的功能，继而改变患者对自身免疫性疾病的易感性。国内Teng等对新诊断AITD患者T和B淋巴细胞的全长DNA甲基化和DNMT表达的变化的研究发现，新诊断GD甲亢患者在T和B淋巴细胞中具有较低的全长DNA甲基化和DNMT1表达，并首次证明抗甲状腺药物或放射性碘治疗可恢复全长DNA甲基化和DNMT1表达，同时缓解甲亢。
许多研究表明，烟草与AITD之间有较为明确的关系，尤其是GD和Graves眼病。吸烟可分别增加GD、Graves眼病（GO）的发病风险2倍和3倍，且这与吸烟的量呈相关性，且该效应可在戒烟数年消失。吸烟对GO的影响更加显著，可显著增加病情活动度和严重度，减弱治疗的效果，增加复发率。吸烟影响AITD发病的具体机制仍不清楚，可能尼古丁作用于免疫细胞表面的受体，继而引起以Th1和Th17为主的免疫反应转变为Th2为主的免疫反应。
饮酒对多种自身免疫性疾病具有保护效应，包括风湿性关节炎、1型糖尿病和自身免疫性甲状腺疾病。来自丹麦的研究表明，根据饮酒量不同，每周酒精摄入量为0、1-10、11-20、≥20单位的人群发生AITD伴甲减的风险分别为1.98、1.00、0.41、0.90，戒酒者发生AITD伴甲减的风险是未戒酒者的2.7倍。因此，目前认为，中等量酒精摄入有助于降低AITD风险，且不同种类酒之间似乎并无显著差异。
甲状腺组织内的硒含量高于任何其他器官，而硒蛋白可调节氧化还原状态，从而保护甲状腺细胞免受氧化损伤。来自国内对硒足量和缺乏地区的调查研究显示，足量地区甲状腺疾病的患病率显著低于缺乏地区，包括甲减、亚临床甲亢、AITD等。目前补充硒是否有助于预防和改善AITD尚不清楚。2016年，Wichman等对16个成人AITD的临床对照研究进行了荟萃分析，结果发现，无论是否接受甲状腺激素替代治疗，AITD患者接受硒治疗3个月后TPOAb水平显著下降。因此，目前尚不能否定硒治疗对HT的价值。目前，鉴于硒治疗可显著改善轻度GO，硒被更多用于治疗GO。
早在2006年，沈阳滕卫平团队对碘摄入量不同地区的人群研究就已发现，碘摄入超足量或过量均可导致甲状腺机能减退和自身免疫性甲状腺炎发病。10年后，他们调查了来自中国东部和中部10个城市的15008名成年受试者，结果发现，碘超足量地区的临床甲减、亚临床甲减和甲状腺阳性抗体的患病率明显高于碘足量地区，临床甲亢和GD的患病率也显著增加。他们还发现，与食盐加碘前相比，尽管甲状腺肿的患病率显著下降，但甲状腺结节、亚临床甲减、TPOAb和TGAb阳性率显著上升。这一现象同样也在丹麦的研究中得到证实，这充分说明碘摄入增加可能增加AITD的发生风险，尤其是HT。
巨噬细胞、T淋巴细胞和B淋巴细胞等免疫细胞均表达了维生素D受体和维生素D激活酶CYP27B1。循环内或局部转化而来的活性维生素D可结合于其受体，继而调节免疫功能。我们曾对34例HT患者和52例体检健康者进行了观察后发现，HT患者血清25羟维生素D水平低于健康人群，HT患者维生素D缺乏（血清25羟维生素D水平低于20ng/ml）比例高于健康组（85.3% vs. 71.1%）。事实上，此类研究很多，但结果并不一致，且由于影响体内维生素D水平的混杂因素比较多，故仍有争议。迄今为止，已有数项临床随机对照研究探讨补充维生素D治疗的价值，经过荟萃分析显示，补充维生素D可在短期（约6个月）内降低AITD患者的血清TPOAb和TgAb滴度，但其长期疗效仍不确切。
可引起AITD的药物主要包括干扰素α、细胞毒性T淋巴细胞抗原4抑制剂如易普利姆玛、程序性细胞死亡蛋白1抑制剂如纳武单抗、抗CD52克隆抗体阿仑单抗等。干扰素α治疗引起的AITD，一般为免疫介导所致，故而抗甲状腺自身免疫抗体阳性（10%~40%），多为HT。在干扰素治疗结束后，大部分HT会缓解，但GD甲亢可能会持续存在，甚至需要抗甲状腺药物治疗。易普利姆玛与纳武单抗联用时可显著增高AITD发生风险，且诱发甲亢继而向甲减转变。最新一项来自英国的临床研究表明，阿仑单抗诱发的GD甲亢，抗甲状腺药物治疗疗程比经典GD更长，且甲状腺功能波动较大，这可能与阻断性和刺激性TRAb的变化有关。
不少病毒和细菌的感染被认为和AITD存在相关性。其中，丙型肝炎病毒感染可能是感染性疾病与AITD发病相关最为明确，其特点是一般以TPOAb增高为主，女性丙型肝炎病毒感染者发生AITD和甲减的风险更高，儿童感染者在未治疗时TPOAb阳性更高。另外，小肠结肠炎耶尔森氏菌也被一直认为参与了AITD发病，因为GD患者的IgG抑制了TSH与该菌细胞膜的结合，而感染者的IgG可抑制TSH与甲状腺细胞膜的结合，这可能系细胞外膜蛋白与TSHR抗体存在交叉反应。有意思的是，肠道菌群也可能诱导HT，具体机制不详，可能它与戒烟存在相关性，而后者可减少HT患病风险。
应激可引起促肾上腺皮质激素加速分泌，继而导致免疫抑制，可能是其参与自身免疫性疾病发病的基础。Vita等观察了58名GD发病前12个月之内至少发生一起应激事件的患者，结果表明，所有患者在病情加重或复发前都至少发生一次应激事件，显著高于病情缓解者。进一步的研究发现，与健康人相比，这些应激所致GD患者有5个HLA等位基因和3个基因位点更多见，且与GD预后有关，这可能有助于预测GD停药后的疾病预后。目前，尚未有研究证实应激影响HT及TPOAb抗体，故多认为应激参与了GD的发病和病情进展，而与HT并不相关。
如同许多其他疾病，AITD从最初的疾病易感期到最终的甲状腺功能减退期（GD患者保持较长时间的甲亢）也存在逐渐演变的过程。认识其自然病程的演变，并加强对易感和遗传因素的鉴别，有助于实现对AITD的早期预防和疗效提高。最初期是AITD易感期，血清TPOAb、TGAb、TRAb等自身免疫抗体阳性是病情从易感阶段进展的一个标志。该期患者甲状腺功能仍在正常范围内，仅仅自身免疫性抗体阳性。随着病情的进展，患者甲状腺功能逐渐超出正常参考值范围，可表现为亚临床甲状腺功能异常。但通常这一阶段比较短，尤其是亚临床甲亢，很快转变为GD临床甲亢或临床甲减。但HT患者可以在短期甲亢后进入甲状腺功能正常阶段，最终进入临床甲减阶段，时间长短并不一致。结合AITD发病的环境诱因，在AITD的各个阶段都应注意减少此类风险，如合理的碘和硒摄入、保证日晒、减少生活和工作应激等。尽管吸烟和中等量饮酒对HT具有一定的保护效应，但考虑其危害，仍应建议患者戒烟，并注意限酒。
（1）AITD是人群中较为常见的甲状腺疾病，多种内外因素与其发病有关。
（2）熟悉这些危险因素对AITD发病和病情的影响，有助于临床医师早期筛查发现高危人群。
（3）合理的碘和硒摄入。减少生活和工作应激，并注意指导戒烟，有助于预防并提高对AITD治疗的疗效。
来源：甲状腺蓝地