【有机】Scripps研究所Baran、犹他大学Minteer合作报道电化学的酮和烯烃的还原偶联反应

叔醇是一种来源丰富的官能团，且具有多种反应活性。此外，它还广泛存在于天然产物、药物和多种材料中。酮与强亲核剂（如RMgX或RLi）的加成反应是制备叔醇的教科书式方法。然而由于格氏试剂的化学选择性较低，酮底物上的其他官能团通常需要使用保护基，这间接导致合成效率降低（Figure 1B）。近来，有研究报道在Zr、Ti、Ru和Os催化体系和氢原子转移（HAT）化学中，烯烃能够作为与羰基化合物加成的前体，尽管目前仍没有未活化酮的分子间加成的例子。另一种极性反转策略可以经还原性单电子方法使酮成为亲核基团，然后与烯烃偶联。但是未活化的酮和烯烃的分子间还原偶联反应仍未见报道。仅Shono课题组报道了它们的分子内偶联反应，以及几个分子间的实例（Figure 1D）。近日，美国Scripps研究所的Phil S. Baran教授、犹他大学的Shelley D. Minteer教授及合作者首次发展了新型的电化学催化未活化的酮和烯烃的还原偶联反应（Figure 1E）。该方法利用一个简单的无隔膜电解槽，可以耐受外源性空气和水分，且底物适用范围广，规模易于放大。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.0c11214）。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

起初，作者以高烯丙醇4和哌啶酮3为底物对电催化的偶联反应进行探索。作者回顾Shono开发的电化学方法，然而反应只以低收率获得目标产物（Table1A, entry 1）。随后作者对阳极、电解液、电流密度等一系列条件进行筛选（Table 1B），发现这三个变量对反应至关重要，经过优化后反应以优异的直链选择性、最高95%的收率得到偶联产物5（Table 1A, entry 6）。廉价的锌牺牲阳极效果最佳，在较小的电流下就能确保广泛的官能团耐受性。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

在最佳反应条件下，作者研究了该偶联反应的适用范围（Table 2）。烯烃上带有多种官能团（包括游离醇、苯胺、酰胺、酯、杂环等）都是兼容的，以较高的收率得到偶联产物6-23。连有不同取代基的酮（如醚、受保护的胺、酯、醇等）都适用于该体系，产物24-48收率中等至优异。不同大小的环状酮也能顺利反应得到醇24-39。值得注意的是，未保护的甾体取代物同样以较好收率形成单一的非对映体产物50-52。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

该策略可以应用于简单维生素D类似物55、DNA结合代谢物58以及类固醇2的简洁合成。相比于之前的制备方法，利用电催化的烯-酮偶联反应可以大大缩短合成路线，并且能提高反应效率（Scheme 1）。此外，该反应在流动体系下以100 g规模进行，收率适中，这进一步证明了其实用性（Scheme 1D）。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

接下来，作者通过反应副产物、氘标记、动力学和伏安法研究对反应机理进行探索（Scheme 2）。该反应无法兼容含有α-取代基的酮（如60），并且观察到α-取代基的消除反应（62），这表明反应过程中存在酮基自由基中间体。以烯丙醇64作偶联体时观察到双加成物65，这表明碳负离子可能是中间体，其中阳极氧化生成的ZnBr₂协助伯醇离去以及另一烯烃的再生（Scheme 2A）。另外，使用全氘代的丙酮-d₆时发现烯烃上引入了80%的氘，这进一步证明了碳负离子中间体的存在（Scheme 2B）。

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

结合以上研究成果，作者提出了ECEC型电化学反应机制（Scheme 2C）。首先在具有强吸附特性的锡阴极上形成酮基自由基（E），然后烯烃与自由基加成（C）。自由基阴离子经第二个单电子还原（E）得到双阴离子，然后经质子化（C）处理得到最终产物。

总结：作者发展一种化学选择性的、可放大的未活化烯烃与酮的偶联方法，它解决了使用经典格氏试剂所遇到的问题。此外，该反应的底物适用范围广，且操作简单。