5例散发型克雅病临床诊断病例的特征研究
选择人民医院2008年1月至2017年4月收治的临床诊断为很可能散发型CJD的5例患者，女性3例，男性2例，年龄67~83岁，平均为74.2岁，按入院先后顺序排序为病例1~病例5(表1)。
病例2为渔民、年轻时出海，病例1、5为农民、病例3、4为家庭主妇，均长期定居在江苏盐城。家庭中无类似疾病患者，无外科手术、异物植入、器官移植、输血史等，非医护人员、兽医及屠户。
表1：5例患者的一般资料
脑组织活检为诊断CJD的金标准，但在医院由于多种原因无法进行脑组织活检，故只能根据病史、查体、辅助检查结果将CJD分为很可能诊断及可能诊断。
根据2009年国际权威的CJD临床诊断标准：具备以下3项，且其他检查未提示其他诊断：
(1)进行性痴呆；
(2)至少有下列临床表现中的两种：肌阵挛、视觉障碍或小脑障碍、锥体束征或锥体外系功能障碍、无动性缄默；
(3)具有以下检查中至少1项阳性：a：脑电图典型表现：每秒出现1~2次典型的三相波；b：脑脊液14-3-3蛋白阳性，且临床病程小于两年；c：头颅MRI检查DWI像或FLAIR像存在尾状核和壳核或≥2个皮质(额叶、颞叶、顶叶、枕叶)的异常信号。
患者脑脊液、全血均送至中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所朊病毒室利用Westernblot检测14-3-3蛋白，利用朊蛋白基因PRNPPCR扩增、PRNP全序列测定进行基因检测。
对5例患者的临床资料、辅助检查结果(包括基因及脑脊液、脑电图、头颅MRI等)、治疗及随访等进行详细的收集、归纳、分析、总结。
临床首发症状及其他临床表现：首发症状病例1为智能减退；病例2为视物模糊、行走时易撞到物体；病例3为智能减退、视幻觉；病例4为行走不稳、反应迟钝；病例5为视力减退。见表2。
基因检测及脑脊液检查：4例患者进行全血基因及脑脊液14-3-3蛋白检测，均为阳性。
血液PRNP基因序列分析均为：(1)与标准序列比对，均无突变；(2)PrP基因第129位氨基酸多态性为M/M型。(3)第219位氨基酸多态性为E/E型。
4例患者的脑脊液压力均正常(分别为110、125、120、130、150mmH2O)，2例蛋白轻微增高0.46g/L、0.48g/L(正常0.15~0.45g/L)，葡萄糖、氯化物、细胞数均正常。
5例患者均行脑电图检查：共9次，结果见表3。
头颅MRI检查：5例患者共行12次头颅MRI检查。病例3、病例4均行3次头颅MRI检查(图1、2)，其余3例患者均行两次检查。5例患者的头颅MRI均能在DWI相上发现多部位皮层高信号或基底节区高信号。
5例患者就诊时初次头颅MRI检查均提示有1~2个部位皮层或一个皮层及基底节区高信号，随着病程延长、病情加重，累及皮层部位逐渐增多，复查MRI发现5例均表现为双侧额颞顶枕叶和(或)基底节区高信号。病例3在院救治时间长，第3次MRI发现皮层、基底节区的高信号均消失，表现为全脑萎缩、双侧大脑半球白质变性。
治疗及随访：4例患者经历误诊，病例1、病例3早期误诊为病毒性脑炎、予抗病毒治疗；病例2、病例5早期误诊为脑梗死，予抗血小板聚集、改善微循环等治疗。病例2、5均两次入院。后期5例患者主要为对症支持治疗，如预防肺部感染、压疮、深静脉血栓、维持营养及内环境平衡等。病例2与病例4在4个月内死亡，病例1在5个月死亡，病例5在7个月死亡，病例3在10个月死亡。
表2：病例首发症状及主要临床表现
表3：患者初查及复查病程及脑电图结果
注：A为中、高波幅慢波；B为中高波幅尖波、尖慢波；C为三相波。
图1：病例3发病8周、40周的头颅MRI
A、B为病例3发病8周时的头颅MRI，DWI相提示右侧额叶、双侧顶枕颞叶脑回样高信号；11周复查MRI，DWI提示右侧额叶、双侧顶枕颞叶脑回状异常信号，较前累及的脑回增多；
C、D为病例3发病40周时复查的头颅MRI，其DWI相未见明显高信号，FLAIR及T2提示双侧大脑半球白质变性、全脑萎缩。
图2：病例4发病2周、9周的头颅MRI
A、B为病例4发病2周时头颅MRI，DWI相提示右侧颞叶、左侧顶叶见脑回样高信号；3周时复查头颅MRI，提示DWI见右侧额颞叶、左侧额顶叶见脑回样高信号影；
C、D为发病9周后复查头颅MRI，发现DWI相出现双侧额叶、颞叶、顶叶及左侧枕叶高信号。
CJD好发于50~70岁人群，男女均可发病，受感染后的潜伏期为4~30年不等。CJD多为急性、亚急性或慢性起病，病程呈快速进行性发作。本研究5例患者中有2例急性起病、3例亚急性起病。根据临床表现大体分为3个阶段：早期以精神、智力障碍为主，如性格改变、注意力不集中、记忆力减退等；中期以视觉障碍、进行性痴呆、锥体束征和锥体外系体征、肌阵挛表现为最常见；晚期则表现为无动性缄默、意识障碍或去皮层强直状态、大小便失禁等。
一项对我国57例sCJD患者进行回顾性分析的研究发现，最常见的起始症状为进行性痴呆，其次为小脑性共济失调、视觉症状、精神症状及锥体外系症状。
本研究3例(60%)以智能下降起病，2例(40%)以视觉障碍起病，与上述研究一致。智能障碍、视觉障碍等早期症状易被患者及家人忽视。临床医师因为病例遇见少，在无其他症状或有效的检查手段下，也易误诊为脑梗死、脑炎、血管性痴呆、路易体痴呆等疾病。现sCJD发病较前逐年增多，故针对快速进展性痴呆、无法解释的视觉障碍的患者，临床治疗效果差，并逐渐出现锥体束征、锥体外系体征、意识障碍的患者，需要警惕该病，尽快完善相关检查。
CJD主要的辅助检查包括脑电图、脑脊液、基因、头颅MRI等检查。从2006年中国疾病预防控制中心(CDC)开始全国CJD监测，使得脑脊液、基因检测变得容易。
14-3-3蛋白是目前诊断sCJD常用的生物标记物，是一组具有调节功能的胞质多肽，在细胞凋亡、细胞内转运、细胞周期调节以及信号转导方面都具有非常重要的作用。正常情况下脑脊液(CSF)中14-3-3蛋白含量很少，但当神经细胞大量破坏时14-3-3蛋白被释放出来，导致CSF中含量明显升高。
有研究提示，病程早期、进展迅速的患者CSF14-3-3蛋白含量比病程晚期、进展缓慢的患者含量高。故14-3-3蛋白是sCJD早期诊断的重要依据之一。本研究中4例患者进行CSF14-3-3蛋白检测，且结果均为阳性；考虑与其起病方式及病程长短有关，2例急性起病、3例亚急性起病，最短病程为4个月、最长为10个月，与刘静等[2]报道一致。
除14-3-3蛋白外，tau蛋白、Aβ(β淀粉样蛋白)的检测，脑脊液PrPSc运用实时振动诱导转化(RT-QUIC)技术等对于sCJD诊断的敏感性及特异性多项研究结果不一，但目前认为多项脑脊液标记物联合诊断、多次检查可提高其诊断的敏感性及特异性。
本研究中4例患者进行PrP基因检测阴性，结果第129位为M/M型、第219位为E/E型，符合我国129位、219位等位基因分布特征。4例患者无家族史，无外科手术、异物植入，亦非医护人员、兽医及屠户，均提示为sCJD，与基因检测结果一致。
脑电图是临床诊断sCJD的重要依据，与sCJD病程有关。在sCJD早期，脑电图表现为非特异性的慢波活动增多，其背景活动差。中期出现弥漫对称或不对称或局灶性的慢波，随病情进展出现周期性放电，最常见的是三相波或尖慢波。
晚期脑电图表现为持续性电抑制或静息。脑电图的周期性放电是脑细胞严重病变时出现的脑波活动，是sCJD的特征性脑电改变[3]，敏感性为67%，特异性为86%。
本研究中5例sCJD患者，共进行9次脑电图检查，发现在不同时期，脑电图的异常表现不同，随病情加重不断变化，中间无好转期。病例1、3、5三位患者首次就诊分别为发病的9周、8周、10周，临床症状处于中晚期，脑电图均表现为周期性出现0.8~1.3Hz的尖波、尖慢波、三相波等。
病例2、4两位患者首次就诊时属于早期，脑电图提示双侧导联慢波，局部区域出现中、高波幅慢波；分别于发病的7周、9周后复查脑电图提示双侧导联可见中、高波幅尖波，双侧有时同步、有时不同步出现三相波。患者的临床表现随着病程不断加重且症状增多，最终出现肌阵挛、无动性缄默、大小便失禁等。
脑电图的动态改变与临床症状加重高度一致，所以即使初次脑电图结果提示慢波活动增多、背景活动差的患者，如果临床症状有动态变化，且怀疑CJD，就需要多次复查脑电图，会发现不同时期的脑电图的不同特点，可提高诊断阳性率。
头颅MRI的DWI和FLAIR是诊断sCJD的重要无创手段，其敏感性和特异性分别为96%和93%。具体表现为大脑皮质脑组织出现对称性或不对称性高信号(称之为“花边征或飘带征”)，以及尾状核或壳核高信号。
疾病初期DWI异常高信号一般为单侧性，随疾病进展可发展至双侧，而疾病晚期异常信号可减少甚至消失，与临床表现及脑电图PSD有较高的一致性，并且DWI异常信号较临床症状和PSD表现更早、更敏感。
MRI的CJD诊断依据：壳核和尾状核或至少两个脑皮质(颞叶、枕叶、顶叶、额叶)在DWI上呈现高信号。
病例3患者入院时即浅昏迷、肌阵挛，头颅MRI可见双侧顶枕颞叶、右侧额叶脑回高信号(图1A、B)；病程40周时患者深昏迷，复查头颅MRI提示DWI无高信号，双侧大脑半球皮质萎缩、小脑萎缩、白质变性、脑室扩大(图1C、D)。
病例4患者入院时表现为行走不稳、反应迟钝，头颅MRI的DWI提示右侧颞叶、左侧顶叶脑回样高信号(图2A、B)；病程9周时浅昏迷、无动性缄默，复查DWI提示双侧额顶颞叶及左侧枕叶高信号(图2C、D)。
病例3的MRI提示患者双侧大脑半球多发脑回高信号时即出现意识障碍，随着脑细胞进一步破坏，意识障碍加重，出现全脑以皮层为主的萎缩，这也解释了晚期脑电图持续性电抑制或静息的原因。
病例4入院时DWI即发现少许脑回样高信号，但临床表现、脑电图均无特异性，与其他痴呆无法鉴别；动态复查DWI发现高信号脑回逐渐增多，同时临床症状、脑电图复查越来越支持CJD，这也支持DWI异常信号较临床症状和PSD表现更早、更敏感的观点。因此DWI检查可作为早期、无创性、准确诊断sCJD的重要手段。
对于临床出现快速进展性痴呆、共济失调、肌张力障碍、视觉障碍等患者，应高度怀疑CJD，需尽快完善头颅MRI、脑电图、腰穿脑脊液14-3-3蛋白及基因检测；动态复查头颅MRI的DWI、脑电图能明显提高阳性检出率；头颅MRI的DWI能较脑电图、脑脊液更早发现异常；同时MRI、脑电图的表现与临床病程高度一致。
目前本病尚无特殊有效的治疗方法。
参考文献（略）