5例散发型克雅病临床诊断病例的特征研究
选择人民医院2008年1月至2017年4月收治的临床诊断为很可能散发型CJD的5例患者,女性3例,男性2例,年龄67~83岁,平均为74.2岁,按入院先后顺序排序为病例1~病例5(表1)。
病例2为渔民、年轻时出海,病例1、5为农民、病例3、4为家庭主妇,均长期定居在江苏盐城。家庭中无类似疾病患者,无外科手术、异物植入、器官移植、输血史等,非医护人员、兽医及屠户。
表1:5例患者的一般资料
脑组织活检为诊断CJD的金标准,但在医院由于多种原因无法进行脑组织活检,故只能根据病史、查体、辅助检查结果将CJD分为很可能诊断及可能诊断。
根据2009年国际权威的CJD临床诊断标准:具备以下3项,且其他检查未提示其他诊断:
(1)进行性痴呆;
(2)至少有下列临床表现中的两种:肌阵挛、视觉障碍或小脑障碍、锥体束征或锥体外系功能障碍、无动性缄默;
(3)具有以下检查中至少1项阳性:a:脑电图典型表现:每秒出现1~2次典型的三相波;b:脑脊液14-3-3蛋白阳性,且临床病程小于两年;c:头颅MRI检查DWI像或FLAIR像存在尾状核和壳核或≥2个皮质(额叶、颞叶、顶叶、枕叶)的异常信号。
患者脑脊液、全血均送至中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所朊病毒室利用Westernblot检测14-3-3蛋白,利用朊蛋白基因PRNPPCR扩增、PRNP全序列测定进行基因检测。
对5例患者的临床资料、辅助检查结果(包括基因及脑脊液、脑电图、头颅MRI等)、治疗及随访等进行详细的收集、归纳、分析、总结。
临床首发症状及其他临床表现:首发症状病例1为智能减退;病例2为视物模糊、行走时易撞到物体;病例3为智能减退、视幻觉;病例4为行走不稳、反应迟钝;病例5为视力减退。见表2。
基因检测及脑脊液检查:4例患者进行全血基因及脑脊液14-3-3蛋白检测,均为阳性。
血液PRNP基因序列分析均为:(1)与标准序列比对,均无突变;(2)PrP基因第129位氨基酸多态性为M/M型。(3)第219位氨基酸多态性为E/E型。
4例患者的脑脊液压力均正常(分别为110、125、120、130、150mmH2O),2例蛋白轻微增高0.46g/L、0.48g/L(正常0.15~0.45g/L),葡萄糖、氯化物、细胞数均正常。
5例患者均行脑电图检查:共9次,结果见表3。
头颅MRI检查:5例患者共行12次头颅MRI检查。病例3、病例4均行3次头颅MRI检查(图1、2),其余3例患者均行两次检查。5例患者的头颅MRI均能在DWI相上发现多部位皮层高信号或基底节区高信号。
5例患者就诊时初次头颅MRI检查均提示有1~2个部位皮层或一个皮层及基底节区高信号,随着病程延长、病情加重,累及皮层部位逐渐增多,复查MRI发现5例均表现为双侧额颞顶枕叶和(或)基底节区高信号。病例3在院救治时间长,第3次MRI发现皮层、基底节区的高信号均消失,表现为全脑萎缩、双侧大脑半球白质变性。
治疗及随访:4例患者经历误诊,病例1、病例3早期误诊为病毒性脑炎、予抗病毒治疗;病例2、病例5早期误诊为脑梗死,予抗血小板聚集、改善微循环等治疗。病例2、5均两次入院。后期5例患者主要为对症支持治疗,如预防肺部感染、压疮、深静脉血栓、维持营养及内环境平衡等。病例2与病例4在4个月内死亡,病例1在5个月死亡,病例5在7个月死亡,病例3在10个月死亡。
表2:病例首发症状及主要临床表现
表3:患者初查及复查病程及脑电图结果
注:A为中、高波幅慢波;B为中高波幅尖波、尖慢波;C为三相波。
图1:病例3发病8周、40周的头颅MRI
A、B为病例3发病8周时的头颅MRI,DWI相提示右侧额叶、双侧顶枕颞叶脑回样高信号;11周复查MRI,DWI提示右侧额叶、双侧顶枕颞叶脑回状异常信号,较前累及的脑回增多;
C、D为病例3发病40周时复查的头颅MRI,其DWI相未见明显高信号,FLAIR及T2提示双侧大脑半球白质变性、全脑萎缩。
图2:病例4发病2周、9周的头颅MRI
A、B为病例4发病2周时头颅MRI,DWI相提示右侧颞叶、左侧顶叶见脑回样高信号;3周时复查头颅MRI,提示DWI见右侧额颞叶、左侧额顶叶见脑回样高信号影;
C、D为发病9周后复查头颅MRI,发现DWI相出现双侧额叶、颞叶、顶叶及左侧枕叶高信号。
CJD好发于50~70岁人群,男女均可发病,受感染后的潜伏期为4~30年不等。CJD多为急性、亚急性或慢性起病,病程呈快速进行性发作。本研究5例患者中有2例急性起病、3例亚急性起病。根据临床表现大体分为3个阶段:早期以精神、智力障碍为主,如性格改变、注意力不集中、记忆力减退等;中期以视觉障碍、进行性痴呆、锥体束征和锥体外系体征、肌阵挛表现为最常见;晚期则表现为无动性缄默、意识障碍或去皮层强直状态、大小便失禁等。
一项对我国57例sCJD患者进行回顾性分析的研究发现,最常见的起始症状为进行性痴呆,其次为小脑性共济失调、视觉症状、精神症状及锥体外系症状。
本研究3例(60%)以智能下降起病,2例(40%)以视觉障碍起病,与上述研究一致。智能障碍、视觉障碍等早期症状易被患者及家人忽视。临床医师因为病例遇见少,在无其他症状或有效的检查手段下,也易误诊为脑梗死、脑炎、血管性痴呆、路易体痴呆等疾病。现sCJD发病较前逐年增多,故针对快速进展性痴呆、无法解释的视觉障碍的患者,临床治疗效果差,并逐渐出现锥体束征、锥体外系体征、意识障碍的患者,需要警惕该病,尽快完善相关检查。
CJD主要的辅助检查包括脑电图、脑脊液、基因、头颅MRI等检查。从2006年中国疾病预防控制中心(CDC)开始全国CJD监测,使得脑脊液、基因检测变得容易。
14-3-3蛋白是目前诊断sCJD常用的生物标记物,是一组具有调节功能的胞质多肽,在细胞凋亡、细胞内转运、细胞周期调节以及信号转导方面都具有非常重要的作用。正常情况下脑脊液(CSF)中14-3-3蛋白含量很少,但当神经细胞大量破坏时14-3-3蛋白被释放出来,导致CSF中含量明显升高。
有研究提示,病程早期、进展迅速的患者CSF14-3-3蛋白含量比病程晚期、进展缓慢的患者含量高。故14-3-3蛋白是sCJD早期诊断的重要依据之一。本研究中4例患者进行CSF14-3-3蛋白检测,且结果均为阳性;考虑与其起病方式及病程长短有关,2例急性起病、3例亚急性起病,最短病程为4个月、最长为10个月,与刘静等[2]报道一致。
除14-3-3蛋白外,tau蛋白、Aβ(β淀粉样蛋白)的检测,脑脊液PrPSc运用实时振动诱导转化(RT-QUIC)技术等对于sCJD诊断的敏感性及特异性多项研究结果不一,但目前认为多项脑脊液标记物联合诊断、多次检查可提高其诊断的敏感性及特异性。
本研究中4例患者进行PrP基因检测阴性,结果第129位为M/M型、第219位为E/E型,符合我国129位、219位等位基因分布特征。4例患者无家族史,无外科手术、异物植入,亦非医护人员、兽医及屠户,均提示为sCJD,与基因检测结果一致。
脑电图是临床诊断sCJD的重要依据,与sCJD病程有关。在sCJD早期,脑电图表现为非特异性的慢波活动增多,其背景活动差。中期出现弥漫对称或不对称或局灶性的慢波,随病情进展出现周期性放电,最常见的是三相波或尖慢波。
晚期脑电图表现为持续性电抑制或静息。脑电图的周期性放电是脑细胞严重病变时出现的脑波活动,是sCJD的特征性脑电改变[3],敏感性为67%,特异性为86%。
本研究中5例sCJD患者,共进行9次脑电图检查,发现在不同时期,脑电图的异常表现不同,随病情加重不断变化,中间无好转期。病例1、3、5三位患者首次就诊分别为发病的9周、8周、10周,临床症状处于中晚期,脑电图均表现为周期性出现0.8~1.3Hz的尖波、尖慢波、三相波等。
病例2、4两位患者首次就诊时属于早期,脑电图提示双侧导联慢波,局部区域出现中、高波幅慢波;分别于发病的7周、9周后复查脑电图提示双侧导联可见中、高波幅尖波,双侧有时同步、有时不同步出现三相波。患者的临床表现随着病程不断加重且症状增多,最终出现肌阵挛、无动性缄默、大小便失禁等。
脑电图的动态改变与临床症状加重高度一致,所以即使初次脑电图结果提示慢波活动增多、背景活动差的患者,如果临床症状有动态变化,且怀疑CJD,就需要多次复查脑电图,会发现不同时期的脑电图的不同特点,可提高诊断阳性率。
头颅MRI的DWI和FLAIR是诊断sCJD的重要无创手段,其敏感性和特异性分别为96%和93%。具体表现为大脑皮质脑组织出现对称性或不对称性高信号(称之为“花边征或飘带征”),以及尾状核或壳核高信号。
疾病初期DWI异常高信号一般为单侧性,随疾病进展可发展至双侧,而疾病晚期异常信号可减少甚至消失,与临床表现及脑电图PSD有较高的一致性,并且DWI异常信号较临床症状和PSD表现更早、更敏感。
MRI的CJD诊断依据:壳核和尾状核或至少两个脑皮质(颞叶、枕叶、顶叶、额叶)在DWI上呈现高信号。
病例3患者入院时即浅昏迷、肌阵挛,头颅MRI可见双侧顶枕颞叶、右侧额叶脑回高信号(图1A、B);病程40周时患者深昏迷,复查头颅MRI提示DWI无高信号,双侧大脑半球皮质萎缩、小脑萎缩、白质变性、脑室扩大(图1C、D)。
病例4患者入院时表现为行走不稳、反应迟钝,头颅MRI的DWI提示右侧颞叶、左侧顶叶脑回样高信号(图2A、B);病程9周时浅昏迷、无动性缄默,复查DWI提示双侧额顶颞叶及左侧枕叶高信号(图2C、D)。
病例3的MRI提示患者双侧大脑半球多发脑回高信号时即出现意识障碍,随着脑细胞进一步破坏,意识障碍加重,出现全脑以皮层为主的萎缩,这也解释了晚期脑电图持续性电抑制或静息的原因。
病例4入院时DWI即发现少许脑回样高信号,但临床表现、脑电图均无特异性,与其他痴呆无法鉴别;动态复查DWI发现高信号脑回逐渐增多,同时临床症状、脑电图复查越来越支持CJD,这也支持DWI异常信号较临床症状和PSD表现更早、更敏感的观点。因此DWI检查可作为早期、无创性、准确诊断sCJD的重要手段。
对于临床出现快速进展性痴呆、共济失调、肌张力障碍、视觉障碍等患者,应高度怀疑CJD,需尽快完善头颅MRI、脑电图、腰穿脑脊液14-3-3蛋白及基因检测;动态复查头颅MRI的DWI、脑电图能明显提高阳性检出率;头颅MRI的DWI能较脑电图、脑脊液更早发现异常;同时MRI、脑电图的表现与临床病程高度一致。
目前本病尚无特殊有效的治疗方法。
参考文献(略)