以脑出血为首发症状的CADASIL临床分析
本文报道2例以脑出血为首发症状并且基因确诊的CADASIL如下，分析其临床特征并文献复习。
例1：患者，女，62岁，以“言语含糊伴右侧肢体无力1h”为主诉于2017年3月23日入院。入院1h前突发右侧肢体无力，尚可缓慢行走，伴右侧肢体麻木、言语含糊、头晕、无呕吐、发热及肢体抽搐等不适。既往史：高血压及糖尿病病史5y，规律用药控制可；
家属否认其有头痛、记忆力下降、步态不稳等病史。
家族史：父母已故，有一姐及一女，均无卒中、偏头痛和痴呆史。
查体：Bp：180/97mmHg，神志模糊，言语含糊，查体不合作，双侧眼裂对称，双侧瞳孔等大等圆，直径3.0mm，对光反射敏感，双眼无凝视、无眼震，右侧鼻唇沟浅，伸舌不合作，右侧肢体肌力Ⅱ级，肌张力减低，左侧肢体肌力Ⅴ级，肌张力正常，右侧肢体腱反射(+)，左侧肢体腱反射()，感觉共济运动查体不合作，右侧巴氏征(+)，左侧巴氏征(-)。颈软，克氏征(-)。双肺呼吸音粗，未闻及干湿罗音，心脏及腹部检查未见异常。
实验室检查：血常规示白细胞计数15.37×109/L↑，中性粒细胞计数12.99×109/L↑，尿便常规、肝肾功、血糖、血脂、凝血功能正常；心电图正常；
头部CT(2017年3月23日)示：左侧基底节出血破入左侧脑室，右侧小脑半球出血；
头部MRI示(见图1)：双侧半卵圆中心多发急性梗死；双侧基底节区多发腔隙性脑梗死；左侧基底节及右侧小脑半球出血；脑萎缩；脑白质疏松。考虑患者多发脑出血，查抗心磷脂抗体、ANCA相关血管炎抗体正常排除血管淀粉样变性，结合头部MRI，行NOTCH3基因突变分析：病变基因为11号外显子错义突变c.1630C>Tp.(Arg544Cys)，诊断CADASIL。
例2：患者，男，69岁，以“左下肢无力1d”为主诉于2017年2月24日入院。入院1d前患者无明显诱因于活动中突然出现左下肢无力，站立不稳，无肢体麻木、抽搐，无神志不清、头晕、头痛等不适。门诊行头部MRI+MRA示：右侧顶枕叶出血，右侧大脑中动脉M1段、左侧大脑中动脉分支狭窄。为求进一步诊治转入我科。
既往史：否认“高血压、糖尿病、高脂血症、动脉硬化、肾脏疾病、精神障碍”等病史，否认既往有偏头痛、记忆力下降、步态不稳等不适，否认长期吸烟或饮酒史。
家族史：父母已故，有一兄及一女，均无卒中、偏头痛和痴呆史。
查体：Bp：136/77mmHg，神清语明，计算力、记忆力及定时定向力正常，双侧眼裂对称，双侧瞳孔等大等圆，直径3.0mm，对光反射灵敏，双眼球各方向活动到位，无复视、无眼震，双侧鼻唇沟对称，伸舌居中，余颅神经查体(-)，左下肢肌力Ⅳ级，余肢体肌力Ⅴ级，四肢肌张力正常、腱反射()，双侧深浅感觉正常对称，双侧指鼻试验准，双侧跖反射消失，颈软，克氏征(-)。心肺腹查体未见异常。
检查：3大常规、生化、凝血功能、肿瘤标志物、人类免疫缺陷病毒、梅毒、抗心磷脂抗体、ANCA相关血管炎抗体等均正常。24h动态血压及动态心电图：大致正常。颈动脉彩超：双侧颈动脉内中膜增厚，并双侧斑块形成，右侧锁骨下动脉斑块形成；经颅多普勒彩超、心脏彩超及动态心电图未见异常。
头部及颈动脉CT血管成像：脑动脉、颈动脉硬化；主动脉弓壁、右锁骨下动脉起始段及双侧颈总动脉分叉处钙化斑形成；双侧颈内动脉虹吸部轻度狭窄，钙化斑块形成；右侧大脑中动脉M2段狭窄。MMSE评分18分，MoCA评分10分。
考虑患者缺乏常见的脑血管病高危因素，CTA排除血管畸形及动脉瘤，化验检查凝血功能正常并且排除脑淀粉样血管病，头部MRI示双侧额、顶区及半卵圆中心多发腔隙性梗死，行NOTCH3基因突变分析：病变基因为5号外显子错义突变c.709G>A(p.Val237Met)，诊断CADASIL(见图2)。
Notch3基因仅在人类血管平滑肌上表达，共有33个外显子，目前报道的CADASIL相关Notch3基因突变类型超过150种，分布在2-24号外显子中。已知表皮生长因子样重复序列(EGFR)是Nothc3受体蛋白胞外区与配体结合的关键部位。每个EGFR含有6个半胱氨酸残基，而CADASIL患者的基因突变均发生在EGRF内，造成半胱氨酸的缺失或增加，产生奇数半胱氨酸残基，破坏二硫键配对，使Notch3蛋白构象改变并在胞外异常聚集，导致微小动脉退行性变。
同时，变构的Notch3蛋白与配体之间的结合受影响，改变了胞内信号转导并造成血管平滑肌细胞成熟和分化异常、微小动脉收缩功能缺乏，进一步引起CADASIL患者出现脑血流动力学异常、脑血流量下降，反复发作腔隙性脑梗死和血管性痴呆。
还有研究认为Notch3信号通路的缺陷可以损害新生或者成年海马神经元细胞，进一步造成认知障碍。
CADASIL最常见的临床表现为中青年起病、反复的缺血性小卒中发作、进行性认知功能障碍、伴有先兆的偏头痛发作等，同时患者缺乏常见的脑血管病危险因素而家族史阳性。
Valenti等统计约有20%~41%的患者出现精神障碍，常见症状有淡漠、抑郁、双相情感障碍以及药物成瘾等，具体机制不明，考虑与皮质-皮质下环路的受损相关。此外，约有6%~10%的CADASIL患者存在癫痫发作或癫痫持续状态。
Haddad等报道1例80岁患者，以非惊厥持续状态为主要表现最后确诊CADASIL。
DiDnato等总结了近20年共163篇CADASIL的报道，认为卒中发作、认知功能障碍、偏头痛、精神障碍以及癫痫发作均为CADASIL典型症状，不典型的症状包括了急性前庭综合征、脊髓受损、帕金森综合征及短暂性全面性遗忘等。
本文2例CADASIL患者均脑出血起病也罕见报道。有学者统计了国内外报道共21例病程中出现自发性脑出血的CADASIL患者，其中16例患者伴有高血压，12例接受过抗血小板治疗，但只有7例患者以脑出血为首发症状。本文2例患者均以脑出血起病，例1伴高血压，2例均未服用抗凝或抗血小板聚集药物。
CADASIL头部MRI表现：
(1)双侧半卵圆中心、侧脑室周围对称性点片状或弥漫性脑白质T2加权及FLAIR序列高信号，常累及颞极、外囊、脑干及胼胝体。颞极高信号是CADASIL的特征性表现(O’Sullivan征)，诊断CADASIL的敏感度和特异度分别可达90%和100%；
(2)多发性腔隙性脑梗死，主要分布在额、颞、顶叶白质和内囊、外囊、基底节、丘脑、脑干等部位；
(3)脑微出血(cerebral microbleeds，CMBs)，在梯度回波序列可以发现直径在10mm以下的脑微小出血，多见于皮质和皮质下、白质、脑干、丘脑、基底节和小脑。越来越多的证据表明CMBs提示脑出血风险增高，存在微出血的患者使用抗凝剂或合并高血压也会提高脑出血发生率。
CADASIL的血管病理改变特征为血管平滑肌的变性缺失，小动脉壁增厚、硬化引起的管腔狭窄及颗粒状嗜锇物质(GOM)沉积于血管平滑肌细胞的基底层。
GOM的沉积以及其他类似高血压病的血管病理性改变都使CADASIL患者的动脉更易破裂出血。本文例1患者推测是在长期高血压及Notch3蛋白变性对血管的双重病理损害基础上导致了多发脑出血。Choi等也发现，合并高血压的CADASIL患者脑梗死、CMBs及脑出血的发生率都更高。
确诊金标准为基因检测有Notch3基因突变，或者病理学检查发现小动脉及毛细血管基底层的血管平滑肌细胞表面有GOM沉积，骨骼肌、心肌、周围神经、肝脏、小肠和皮肤的组织病理学都可以发现GOM在毗邻的血管平滑肌细胞沉积变性。
以缺血性脑卒中起病的患者注意鉴别线粒体脑肌病、皮质下动脉硬化性脑病、CARASIL(常染色体隐性遗传性脑动脉病伴皮质下梗死和白质脑病)、多发性硬化等其他白质病变相鉴别。
本文2例脑出血起病患者是在检查排除了脑血管畸形、颅内动脉瘤、脑淀粉样血管病、凝血障碍等常见脑出血病因后，结合头部磁共振的特征性改变才考虑到基因检测筛查CADASIL。
目前尚无根治方法，主要采用针对脑卒中发作、进行性痴呆、精神障碍及偏头痛等进行支持对症疗法。对反复脑卒中发作可使用阿司匹林、西洛他唑等药物，但有学者认为这些药物增加了颅内出血的风险，特别是存在CMBs以及合并高血压的CADASIL患者。
对于有认知功能障碍者可给予多奈哌齐等胆碱类药物，有偏头痛发作者可选乙酰唑胺、丙戊酸钠等对症处理。
CADASIL是一种少见的遗传性疾病，以脑出血首发的患者更罕见，对于缺乏危险因素或头部MRI出现CADASIL特征性改变的脑出血患者，要考虑到CADASIL的可能，避免漏诊。
同时，缺血性卒中发作的CADASIL患者，可行头部MRI梯度回波序列筛查CMBs，权衡获益与风险，谨慎使用抗凝或抗血小板聚集药物并且合理控制血压，避免引发脑出血。
图1:ABC，T1WI横轴位显示右侧小脑半球及左侧基底节出血、双侧侧脑室周围多发腔梗；DEF，T2WI横轴位显示左侧基底节出血、双侧侧脑室周围多发腔梗、脑白质疏松
图2:ABC，T1WI横轴位显示右侧顶枕叶出血、左侧基底节及双侧额、顶区多发腔梗；DEF，T2WI横轴位显示双侧侧脑室后角呈高信号改变，双侧额、顶区及半卵圆中心多发腔梗
参考文献（略）