发热 肝脾大 双下肢无力
病历摘要
患者 女性, 22岁。主因反复发热1年余, 双下肢无力20余天, 于2016年10月26日入我院。患者于1年余前 (2015年5月) 无明显诱因出现反复发热, 体温最高达40℃, 外院实验室检查:血常规白细胞计数为1.04×109/L[(3.50~9.50) ×109/L], 网织红细胞比例0.0145 (0.80~2.00) , 血红蛋白92 g/L (110~150 g/L) , 血小板计数为72×109/L[(100~350) ×109/L];外周血EB病毒DNA测定416×103拷贝/ml;腹部超声显示,肝右斜径16.10 cm, 门静脉内径1.30 cm, 脾门处脾厚7.40 cm, 脾静脉内径1 cm, 侧卧位脾肋下16 cm、平卧位脾过中线5 cm, 提示肝脏肿大, 肝实质弥漫性改变, 巨脾, 门静脉系统轻度扩张;胸部CT显示双肺多发性结节影, 提示炎症性改变;骨髓细胞学检查可见三系增生骨髓象, 红系比例增加;骨髓活检提示骨髓增生大致正常, 三系增生伴巨核细胞形态轻度异常;JAK2 V617F定量0%, CALR Exon9和MPL Exon10突变阴性;流式细胞术显示, 粒系比例增加, 出现核左移,CD13表达下调;免疫组织化学染色, CD41+巨核细胞计数1391个, 其中正常巨核细胞计数1238个, 中性粒细胞碱性磷酸酶 (NAP) 和糖原高碘酸-雪夫 (PAS) 染色阴性, 铁粒幼细胞阳性率为2% (27%~94%) 。临床考虑EB病毒感染, 遂予以抗感染、保护肝脏和静脉注射免疫球蛋白 (具体方案不详) 治疗, 2个月后发热症状逐渐缓解。此后定期复查血常规显示全血细胞计数减少;腹部超声显示, 肝脾大, 门静脉系统持续扩张。患者20余天前无明显诱因出现双下肢无力, 行走时双下肢沉重、僵硬, 症状进行性加重;14 d前需搀扶行走,不能自行蹲起, 偶有跌倒;7 d前症状略减轻, 病程中无头晕、头痛, 无恶心、呕吐,无视物模糊、视物成双, 无言语不清、饮水呛咳, 无肢体麻木, 无大小便障碍。外院胸椎MRI检查(2016年10月19日) 显示, 胸髓内弥漫性斑片状异常信号影,考虑炎性脱髓鞘病变可能。为求进一步诊断与治疗, 至我院就诊, 门诊以“脊髓病变”收入院。患者自发病以来, 精神、睡眠、饮食尚可, 大小便正常, 体重无明显减轻, 否认眼干、口干、脱发、皮疹、关节肿痛和雷诺现象等免疫色彩。
既往史、个人史及家族史均无特殊。
入院后体格检查 患者体温37.2℃, 脉搏80次/min, 呼吸23次/min, 血压105/64 mm Hg (1 mm Hg=0.133 k Pa) 。右侧颌下触及1个小淋巴结, 黄豆大小, 活动度可, 质地坚韧, 无压痛。腹部柔软, 无压痛, 肝脏肋下未触及, 脾大, 肋下约8 cm。神经系统检查:神志清楚, 语言流利, 视力、视野粗测正常, 双侧瞳孔等大、等圆, 直径约4 mm, 对光反射灵敏, 余脑神经未见异常;双上肢肌力5级、肌张力正常, 双下肢肌力5-级、肌张力增高;针刺觉、音叉震动觉正常;双侧指鼻试验、快复轮替动作和跟-膝-胫试验稳准;四肢腱反射活跃;右侧Hoffmann征阳性、左侧阴性, 双侧Rossolimo征阳性, 双侧Babinski征阳性、Chaddock征阳性, 双侧踝阵挛阳性, Romberg征阴性;呈痉挛步态;脑膜刺激征阴性。神经心理学测验:简易智能状态检查量表 (MMSE) 评分24分, 蒙特利尔认知评价量表 (MoCA) 评分23分。
辅助检查 实验室检查:血常规白细胞计数0.80×109/L、中性粒细胞计数0.49×109/L[ (2.00~7.50) ×109/L], 网织红细胞计数99.70×109/L[(24~84) ×109/L]、网织红细胞比例0.0241, 血红蛋白114 g/L, 血小板计数45×109/L, 红细胞沉降率 (ESR) 2 mm/h (0~20 mm/h) ;血涂片:红细胞大小轻度不等, 白细胞形态大致正常, 血小板少见。血液化学总胆红素26.50μmol/L (5.10~22.20μmol/L) , 直接胆红素10.40μmol/L(0~6.80μmol/L) , 丙氨酸转氨酶 (ALT) 51 U/L (7~40 U/L) , 天冬氨酸转氨酶 (AST) 77 U/L (13~35 U/L) , γ-谷氨酰转移酶 (GGT)88 U/L (7~45 U/L) , 碱性磷酸酶 (ALP) 149 U/L (35~100 U/L) , 前白蛋白171 mg/L (200~400 mg/L) , 超敏C-反应蛋白 (hs-CRP) 0.64 mg/L (0~3 mg/L) ;外周血EB病毒DNA测定为4600拷贝/ml, EB病毒四项衣壳抗原Ig G (VCA-Ig G) 呈阳性 (6.97 U/ml) , 衣壳抗原Ig M (VCA-Ig M) 、衣壳抗原Ig A (VCA-Ig A) 和早期抗原Ig A (EA-Ig A) 阴性;免疫学指标水通道蛋白4 (AQP4) 及其特异性抗体NMO-Ig G阴性, 抗可溶性核抗原 (ENA) 抗体(4+7项) 阴性;淋巴细胞亚群11项: (1) B淋巴细胞、自然杀伤T细胞 (NKT) 、CD4+T细胞和CD8+T细胞计数均显著减少, CD4+T细胞/CD8+T细胞比值增加。(2) 纯真CD4+T细胞计数和比例显著减少。(3) CD4+T细胞第二信号受体 (CD28) 比例正常, CD8+T细胞第二信号受体 (CD28) 比例增加。(4) CD8+T细胞CD38比例增加。腹部超声检查显示, 肝脏剑突下1.90 cm、肋下未见,右肝斜径13.50 cm, 肝实质回声尚均匀, 门静脉内径1.80 cm;脾厚7.50 cm、长径25.80cm、肋下8 cm, 脾门处脾静脉内径1.90 cm, 肠系膜上静脉内径1.80 cm, 提示脾大, 门静脉系统扩张。甲状腺和颈部淋巴结超声未见明显肿大淋巴结, 甲状腺左叶实性结节。胸部CT显示, 双肺多发性结节影, 双肺多发性淡片索条影, 考虑感染性病变可能。骨髓细胞学检查 (2016年10月28日) , 三系增生活跃, 粒系比例55.5%,红系比例29.5%, 粒红比例1.88∶1 (1.00~5.20∶1) , 粒系各阶段细胞比例和形态大致正常, 红系早幼红细胞和中幼红细胞比例增加、形态正常, 红细胞形态正常, 淋巴细胞与单核细胞比例和形态正常, 骨髓涂片巨核细胞计数15个, 均为颗粒巨核细胞, 血小板计数减少。骨髓活检显示髂后少许骨和骨髓组织, 骨髓组织中造血组织略减少, 脂肪组织略增多, 造血组织中粒红比例大致正常, 巨核细胞可见。免疫组织化学染色, CD138、CD20、CD3和CD38呈散在阳性, CD15和髓过氧化物酶 (MPO) 呈阳性。腰椎穿刺脑脊液检查 (2016年10月31日) , 外观清亮、透明, 压力110mm H2O (1 mm H2O=9.81×10-3k Pa,80~180 mm H2O) , 细胞数为零, 蛋白定量790mg/L (150~450 mg/L) , 葡萄糖2.20mmol/L (2.50~4.50 mmol/L), 氯化物123 mmol/L (120~132mmol/L) , 乳酸水平为1.75 mmol/L;细胞学白细胞计数200个/0.50 ml, 激活淋巴细胞阳性, 淋巴细胞比例0.90, 提示轻度淋巴细胞反应;脑脊液EB病毒DNA测定1700拷贝/ml(<500拷贝/ml) , EB病毒四项VCA-Ig G阳性 (3.83 U/ml) , VCA-Ig M、VCA-Ig A、EA-Ig A呈阴性;寡克隆区带(OB) 阴性。影像学检查:头部MRI显示, 脑桥、双侧脑桥臂、双侧小脑半球、双侧额叶和右侧顶叶皮质下、双侧侧脑室旁、双侧侧脑室后角旁枕叶多发性斑点样和结节状异常信号影, 考虑炎症性病变、脱髓鞘病变可能 (图1)。颈胸椎MRI显示, C2~3、C5~7和T1~12水平髓内多发性异常信号影, 增强扫描病变呈强化征象, 考虑脱髓鞘病变可能 (图2, 3) ;颈椎生理曲度稍直。神经电生理学检查:肌电图 (2016年11月4日) 显示, 体感诱发电位 (VEP) 正常, 左侧脑干听觉诱发电位 (BAEP) 正常、右侧大致正常。
诊断与治疗经过 临床诊断为慢性活动性EB病毒感染, 脑脊髓炎。遂予以静脉注射免疫球蛋白20 g/d (×5 d) , 更昔洛韦250 mg (2次/d×10 d) 静脉滴注抗病毒, 重组人粒细胞刺激因子 (吉赛欣) 150 U/d皮下注射改善粒细胞缺乏, 静脉输注血小板, 葡醛内酯100mg (3次/d) 口服保护肝脏, 甲钴胺 (弥可保) 0.50 mg (3次/d)、维生素B110 mg (3次/d) 口服营养神经, 以及巴氯芬5 mg (2次/d) 口服降低肌张力治疗。患者共住院16 d, 出院时双下肢肌张力较前降低, 行走困难较前改善。
图2 颈椎MRI检查所见2a矢状位T2WI显示, C2~3、C5~7水平髓内多发异常高信号影 (箭头所示) 2b矢状位增强T1WI显示, 病灶呈强化征象 (箭头所示) 2c横断面T2WI显示, 髓内斑片状异常高信号影 (箭头所示) 2d横断面增强T1WI显示, 髓内病变呈异常强化征象 (箭头所示)图3胸椎MRI检查所见3a矢状位T2WI显示, T1~12水平髓内多发斑片状异常高信号影 (箭头所示) 3b矢状位增强T1WI显示, 病灶呈强化征象 (箭头所示) 3c横断面T2WI显示, 髓内斑片状异常高信号影 (箭头所示) 横断面增强1显示, 髓内病变呈异常强化征象 (箭头所示)
临床讨论
神经科主治医师定位诊断:双下肢肌力下降、肌张力增高、腱反射活跃、病理征阳性, 定位于双侧锥体束;影像学显示脑和脊髓多部位受累, 提示广泛中枢神经系统病变。定性诊断:青年女性, 慢性病程, 1年前出现持续发热、肝脾大等传染性单核细胞增多样症状, EB病毒DNA拷贝数显著升高, 支持EB病毒感染, 此后全血细胞计数减少、肝功能异常, 肝脾大持续存在, 符合慢性活动性EB病毒感染。患者20余天前出现双下肢无力, 无感觉异常和大小便障碍;外周血和脑脊液EB病毒DNA拷贝数显著升高, EB病毒VCA-Ig G阳性;MRI显示颅内多发性斑片状异常信号影, 伴斑点样和结节状异常强化征象, 颈髓和胸髓多发性异常信号影伴强化征象, 受累范围广泛, 考虑广泛中枢神经系统病变与慢性活动性EB病毒感染, 定性诊断首先考虑EB病毒直接感染中枢神经系统或继发性炎性脱髓鞘可能。鉴别诊断: (1) 中枢神经系统脱髓鞘疾病。急性播散性脑脊髓炎 (ADEM) 可以继发于EB病毒感染, 常于感染后1~2周急性起病, 病情危重, 神经系统多部位受累, 但不同于EB病毒感染后病程迁延并逐渐出现神经系统受累的慢性病程。多发性硬化 (MS) 多为复发-缓解病程, EB病毒感染可以增加多发性硬化风险, 但多发性硬化的脊髓病灶一般<3个节段, 该例患者脊髓受累广泛, 单向病程, 脑脊液寡克隆区带阴性均不支持多发性硬化的诊断。该例患者脊髓病变>3个节段, 还应注意与视神经脊髓炎 (NMO) /视神经脊髓炎谱系疾病 (NMOSD) 相鉴别, 但该例患者NMO-Ig G阴性, 亦无视神经受累证据和其他视神经脊髓炎典型影像学表现, 故不支持NMO-Ig G阴性视神经脊髓炎/视神经脊髓炎谱系疾病的诊断。(2) 结缔组织病累及中枢神经系统。患者为青年女性, 为结缔组织病如系统性红斑狼疮 (SLE) 、干燥综合征 (SS) 、强直性脊柱炎 (AS) 和类风湿性关节炎 (RA) 等的好发人群, 应注意鉴别,但该例患者否认皮疹、眼干、口干和关节肿痛等症状, 自身免疫性相关抗体阴性, 故不支持结缔组织病累及中枢神经系统的诊断。(3) 中枢神经系统肿瘤。EB病毒感染与淋巴瘤发病相关, 通常呈慢性病程, 症状进行性加重。患者入院前症状趋于平稳并略有减轻, 不符合肿瘤的病程特点, 而且神经影像学表现较重, 而临床症状相对较轻, 血液系统相关检查无淋巴瘤等肿瘤学证据, 故中枢神经系统肿瘤证据不足。
感染科医师 患者既往发热、淋巴结肿大、肝脾大伴肝功能异常、全血细胞计数减少, 持续时间>6个月, 外周血EB病毒拷贝数显著升高, 可以诊断慢性活动性EB病毒感染, 该病活跃期可出现多系统受累表现, 故可以诊断为慢性活动性EB病毒感染相关脑脊髓炎, 肺部感染也与EB病毒感染有关。予更昔洛韦抗病毒治疗2~3周, 部分患者可有短期疗效。目前认为, 慢性活动性EB病毒感染尚无确切有效的治疗方法, 总体远期预后欠佳, 除异基因造血干细胞骨髓移植术外, 其他治疗方法均无效, 建议血液科进一步诊断与治疗。
血液科医师 患者慢性活动性EB病毒感染诊断明确, 考虑为自身免疫调节功能下降, 无法有效清除EB病毒。患者反复发热、肝脾大、中枢神经系统广泛受累, 生存期短, 预后差。目前尚无高热等感染征象, 无进行性肝脾大, 药物治疗后血小板计数、粒细胞计数可维持于一定水平, 病情尚平稳, 噬血细胞综合征(HLH) 不支持, 但外周血和脑脊液EB病毒DNA拷贝数明显升高, 提示EB病毒复制活跃。存在病情进展并向淋巴瘤转变的风险, 异基因造血干细胞骨髓移植术是目前唯一可能的根治方法, 可尝试, 但风险较高, 患者无兄弟姊妹, 单倍体移植成功率低、病死率高, 且存在排异反应风险, 术前需预处理清除病毒, 因存在血-脑屏障, 中枢神经系统清除病毒困难, 异基因造血干细胞骨髓移植术效果较差。
外科医师 考虑白细胞和血小板计数减少系脾功能亢进所致, 目前脾较前有所减小, 脾切除术需考虑手术时机并评估手术风险, 手术风险包括脾切除术后可能出现的暴发性感染、胰液外溢、深静脉血栓 (DVT) 等, 故暂予内科保守治疗, 如果促进白细胞增生药治疗无效可行脾切除术, 并可为诊断提供组织病理学依据。
神经科教授 患者临床疾病分为两部分, 一部分为1年余前反复发热, EB病毒感染诊断明确, 合并全血细胞计数减少、肝脾大、肝功能异常、门静脉系统扩张, 1年来间断随诊复查, 病情尚稳定;另一部分为此次发病, 表现为行走困难、痉挛性截瘫, 纯运动系统受累, 影像学提示颈髓和胸髓长T1、长T2信号, 伴强化征象, 脊髓水肿。定位诊断:双侧锥体束, 但患者临床表现与影像学表现不平行, 临床表现为非全横贯性脊髓损害, 双下肢肌力5-级, 但行走困难症状较重, 可进一步定位脊髓后索等其他传导束损害。定性诊断: (1) 炎症性病变。患者青年女性, 急性起病, 3周后自行缓解, 有自限性, 符合病毒感染病程, 但EB病毒直接感染导致的脊髓病变多累及灰质和脊髓前角, 且脑脊液细胞学白细胞计数未增加, 不符合急性炎症性病变。(2) 免疫介导。EB病毒感染后免疫介导可以导致脊髓脱髓鞘病变, 但该例患者NMO-Ig G阴性不支持视神经脊髓炎/视神经脊髓炎谱系疾病。(3) 中枢神经系统肿瘤。长节段脊髓病变不能排除脊髓肿瘤, 且EB病毒感染可合并淋巴瘤, 但该例患者起病迅速且有自发缓解倾向, 疾病演变过程与中枢神经系统肿瘤不符。(4) 血管病。患者存在门静脉系统高压, 还应考虑门静脉高压引起脊髓静脉回流受阻导致的脊髓病变, 目前影像学表现无特异性, 也不能解释颅内病灶。治疗方面, 患者慢性活动性EB病毒感染诊断明确, 在长期病毒感染情况下, 应用激素可能引起免疫抑制导致病情加重, 不建议应用激素;可尝试静脉注射免疫球蛋白;长期EB病毒感染, 可予抗病毒治疗, 患者肝功能异常, 应注意加重肝功能损害的药物不良反应。
讨论
慢性活动性EB病毒感染 (CAEBV) 为无明确免疫缺陷的个体感染EB病毒后出现的慢性或复发性传染性单核细胞增多样症状, 伴抗EB病毒抗体异常和EB病毒DNA拷贝数明显升高。日本、韩国等亚洲国家的报道较多, 西方国家相对少见。可发生于任何年龄阶段, 多见于儿童和青少年[1,2]。
EB病毒是双链DNA病毒, 属疱疹病毒科。人体感染EB病毒后可建立终身潜伏感染, 人群感染率超过90%, 大多数发生于儿童期, 且通常无症状, 青少年期常导致传染性单核细胞增多症, 表现为发热、淋巴结肿大、脾大等。EB病毒原发感染后潜伏于B淋巴细胞, 建立以自然杀伤T细胞为主的免疫监视系统, 当EB病毒再次激活、过度复制时, 可以杀伤EB病毒和感染的细胞。然而在极少数情况下, EB病毒感染T淋巴细胞和自然杀伤T细胞, 进展为危及生命的慢性活动性EB病毒感染, 外周血EB病毒VCA-Ig G和EA-Ig G水平升高,EB病毒DNA和RNA拷贝数明显升高, 提示EB病毒再次活跃复制[2,3,4,5]。慢性活动性EB病毒感染的发生与宿主免疫功能下降相关, EB病毒特异性细胞毒性T细胞活性和抗体依赖性细胞介导的细胞毒性功能缺陷、干扰素-γ (IFN-γ) 合成减少、自然杀伤T细胞活性降低均可能参与发病。
慢性活动性EB病毒感染是临床少见的发生于无明确免疫缺陷个体的综合征, 主要表现为发热、肝脾大、肝功能异常、血小板计数减少、贫血和淋巴结肿大等。约42%患者发病时表现为传染性单核细胞增多样症状[1]。该病累及多器官, 最常受累器官依次为淋巴结 (63%) 、骨髓 (37%) 、肝脏 (26%) 、脾(21%) 、肺 (21%) 和皮肤 (16%) [2,4,6,7]。慢性活动性EB病毒感染累及中枢神经系统极为少见。2008年, Kobayashi等[8]报道1例27岁男性复发性呼吸道和中枢神经系统症状及噬血细胞综合征, MRI显示脑和脊髓多发病变伴强化征象, 尸体解剖显示脑实质多发性炎性细胞浸润和坏死, 以胸髓后索和侧索脱髓鞘改变为主, 中间外侧核不受累, 脑组织CD3+T细胞EB病毒编码RNA1 (EBER1) 阳性, 证实为慢性活动性EB病毒感染累及中枢神经系统。
目前主要采用Okano等[9]于2005年提出的慢性活动性EB病毒感染建议诊断指南: (1) 持续性或间断性传染性单核细胞增多样症状。(2) 抗EB病毒抗体 (VCA-IgG和EA-Ig G) 水平升高和 (或) 受累组织和外周血EB病毒拷贝数升高。(3) 慢性疾病无法用其他疾病解释。
慢性活动性EB病毒感染是较严重的EB病毒感染相关疾病, 病程中可出现严重或致死性并发症, 预后不良, 目前尚无有效治疗方法。抗病毒治疗和免疫调节治疗可于短期内缓解症状, 但不能提供持续疗效, 患者多因机会性感染或并发淋巴增殖性疾病而致死。鲜见药物化疗成功的病例报告。造血干细胞骨髓移植术是在某些病例中证实有效的治疗方法, 但是由于慢性活动性EB病毒感染患者常有多器官损害和严重并发症, 移植术后并发症的风险较高[10]。
参考文献（略）