类固醇激素反应性慢性淋巴细胞性炎性反应伴脑桥周围血管异常强化症(CLIPPERS)4例影像及临床表现分析
类固醇激素反应性慢性淋巴细胞性炎性反应伴脑桥血管周围强化症由Pittock等[1]于2010年首次报道，其发病机制尚不明确，文献以个案报道居多，尚无确切诊断标准，目前认为它是一种对类固醇激素治疗有效的慢性炎性疾病。近几年来，报道逐渐增多，其中有与原报道极符合的经典病例出现，也有一些病例不太典型；有些病例临床和影像表现极符合CLIPPERS综合征，但最终病理证实为淋巴瘤、淋巴瘤样肉芽肿或者是低级别胶质瘤[2，3]，也有些报道称该病确诊数年后可以演化为淋巴瘤[4]。此类病例越来越多，困惑也随之而来。为了提高对该病的认识，笔者通过对临床诊断为CLIPPERS综合征4例患者的临床特征、影像学特点、治疗及随访结果进行回顾性分析。
1资料与方法
1.1患者资料
搜集北京协和医院自2012年3月至2015年11月经临床及影像学诊断或活检病理证实的CLIP-PERS综合征4例，全部患者均有外院诊疗史，最初发病时间为2006年1月至2015年5月。出现症状至明确诊断时间为0.5~6年，1例男性，3例女性，发病起始年龄14~58岁，中位年龄为26.5岁。2例无明显诱因发病，1例感染水痘后发病，另1例接种甲流疫苗后发病。临床表现为步态共济失调3例，头痛头晕3例，视物模糊2例，恶心呕吐1例，吞咽困难2例，精神行为异常和认知功能障碍1例，肢体抽搐1例，早期伴有发热1例(表1)。
1.2影像检查
所有患者在出现症状的10天~1年内行头颅MRI检查。常规扫描序列包括轴面SET1WI、FSET2WI，FLAIR，DWI，T2*WI，层厚5~7mm。增强MRI检查，标准剂量(0.1mmol/kg)静脉注射钆喷替酸葡甲胺(Gd-DTPA)后，行SET1WI，5~7mm轴面、矢状面及冠状面成像。3例行3D-TOFMRA及T2*WI，3例行单体素MRS检查，1例行ASL检查。由两位有经验的放射科医师回顾性分析所见MRI征象及其与临床表现的关系。
2结果
2.1MRI影像表现
(1)病变范围：脑桥及丘脑同时受累4例(图1、2)，双侧小脑受累3例，基底节区受累2例，岛叶及枕叶皮层受累1例，胼胝体受累1例，柔脑膜受累1例，双侧侧脑室室管膜下受累1例。
(2)信号、强化方式及其他表现：病变区T1WI呈等或稍低信号，T2WI呈稍高信号，DWI高(图3)或等信号，FLAIR为高信号(图4)，增强扫描均为“胡椒粉”样点状及曲线状强化(图1、2、5~8)，强化大小为1~3mm，部分较大可达10mm，有融合趋势。MRA均无异常发现，治疗后复查1例T2*WI提示双侧小脑微出血灶，3例MRS显示病变区胆碱峰升高，出现乳酸双峰(图9)，氮-乙酰天门冬氨酸峰稍下降，ASL灌注成像显示CBF升高，但未见文献报道的典型“三叉戟”样改变[5](表2)。
(3)治疗后对比：激素(静脉滴注)冲击治疗1~2周后3例病变范围明显缩小，1例完全消失。但在改为口服激素减量或停药后，所有病例均出现病情及影像异常表现复发加重；再次使用激素或免疫抑制剂后病情改善。1例治疗后出现脑桥快速萎缩的表现。1例患者发病5年后出现躯干部位皮下及双肺多发结节(图10~12)。
2.2实验室及病理检查
所有病例均进行全面的血清和脑脊液的细胞学及免疫学检查，均未见特异性的抗原及抗体阳性结果，3例脑脊液淋巴细胞轻度升高，脑脊液IgA、IgG轻度升高各1例，2例行脑内病变活检，病理示：胶质细胞增生，小血管周围较多淋巴细胞及浆细胞浸润；免疫组织化学：CD20(+)，CD3(+)，CD34(-)，EGFR(+)，GFAP(+)，Ki-67(index5%)，Nestin(+)，P53(-)，S-100(+)。一例腹壁皮下结节活检病理明确诊断T细胞淋巴瘤。
表1：4例患者临床资料
表2：4例CLIPPERS的MRI影像表现
2.3随访
本组患者自出现症状至确诊时间为0.5~6年。类固醇激素治疗有好转，但均出现停药后复发，目前药物维持下，病情稳定3例，另1例发病5年后皮下及肺内发现多发结节，病理确诊为T细胞淋巴瘤，已经按淋巴瘤化疗两个疗程，目前病情较稳定。
图1~3为病例1影像资料。图1为冠状位T1增强示桥脑及双侧丘脑多发斑点状异常强化；图2为横轴位T1增强，桥脑"胡椒粉"样异常强化；图3为DWI，病变区域扩散受限
图4~6为病例2影像资料。图4：T2-FLAIR序列示双侧丘脑、左侧枕叶及双侧岛叶异常信号；图5：冠状位增强及图6矢状位增强示脑桥、小脑及丘脑“胡椒粉”样斑点状强化
图4~6为病例2影像资料。图4：T2-FLAIR序列示双侧丘脑、左侧枕叶及双侧岛叶异常信号；图5：冠状位增强及图6矢状位增强示脑桥、小脑及丘脑“胡椒粉”样斑点状强化
图7~9为病例3影像资料。图7冠状位增强及图8横轴位显示桥脑和小脑斑点状及曲线状强化；图9为脑桥病变处MRS，胆碱峰升高，可见乳酸双峰
图7~9为病例3影像资料。图7冠状位增强及图8横轴位显示桥脑和小脑斑点状及曲线状强化；图9为脑桥病变处MRS，胆碱峰升高，可见乳酸双峰
图10~12为病例4影像资料。图10为冠状位T1增强示桥脑及双侧丘脑斑点状强化；图11、12为该患者胸部纵隔窗和肺窗。胸壁皮下及肺内多发结节，皮下结节活检病理为T细胞淋巴瘤
3讨论
3.1CLIPPERS概况
Pittock等[1]于2010年首次报道只有8例患者，目前世界各地共报道100多例，国内报道7例，发病年龄13~86岁，中位年龄(50.8岁)，目前该病的病因、发病机制及预后仍不明确，多数学者认为可能由免疫或炎性反应介导发病。大部分患者无明显诱因的亚急性进展性共济失调为首发症状，近来也有不少病例报道提示有前期感染或流感疫苗接种后发病[6]。本组有1例是感染水痘后发病(本院专家认为该患者初期为病毒性脑炎，后期演化为CLIPPERS综合征)，1例接种甲流疫苗后发病，推测CLIPPERS可能是一种存在自身免疫机制的并发症。其临床及影像表现均提示脑干及小脑功能障碍，初始临床表现为步态共济失调，面部麻木感，复视，随后可出现构音障碍，吞咽困难，眼震，轻截瘫等表现。病理学检查[7，8]发现以白质中血管周围大量的T淋巴细胞浸润为主(也可有少量B淋巴细胞)，不伴有局部的髓鞘脱失及典型血管炎特点，也有个案报道显示伴有非肉芽肿性的小血管炎存在[9]，经大剂量糖皮质激素治疗后其临床症状和影像改善明显，早期激素减量或停用后症状可复发。部分患者可转变为淋巴瘤，本组一例发病五年后发现皮下及肺内结节，活检病理证实为淋巴瘤。该病预后尚不明确。
3.2影像学表现
MRI钆对比剂增强有特征性，表现为对称性的点状或曲线状强化的病灶，呈“胡椒粉”样布满脑桥为特点，并以脑桥为中心可累及延髓，中脑，小脑中脚，小脑半球，丘脑及基底节，本文见皮层受累1例，且该患者有癫痫表现，国外也有皮层受累及伴发癫痫的报道[10]。DWI上部分为高信号，有研究者认为CLIPPES综合征有可能发生急性脑梗死[11]。MRA及全脑DSA检查未见异常发现。本组3例MRS可以见到氮-乙酰天门冬氨酸峰下降，胆碱峰升高，乳酸双峰，该谱线无特异性，可符合炎性改变。PWI评价病变区域血流灌注的情况，文献有报道称病变区的灌注血流量(rCBF)明显增加，可达到正常区域的三倍，呈典型“三叉戟”样，且此种特殊的脑桥高灌注表现在临床症状及影像改善后可长期存在[5]；但是也有文献报道指出病变区域的PWI是减低的[12]，本组1例PWI所示病变区灌注稍增高；2例行PET-CT检查发现病变区域有轻度代谢升高。
3.3诊断及鉴别诊断
该病尚无明确的诊断标准，目前较认可的诊断符合项包括：(1)脑干及小脑症状(如共济失调、头晕、复视及吞咽障碍等)；(2)增强MRI特征性“胡椒粉”样病变，主要位于桥脑；(3)脑活检提示淋巴细胞浸润血管周围；(4)激素冲击治疗快速有效。在除外其他可能病因后，仅根据前两个条件也可做出诊断，但有作者强调活检病理的必要性[13]。该综合征血清学和脑脊液实验室检查未能检测到特异性的抗原及抗体，部分病例有IgA、E的升高，但无特异性；近期报道[14]的一例中出现脑脊液β-2微球蛋白升高(以往可提示诊断白血病或林巴瘤)，由此可见，相对特异性的一些实验室指标出现并不能完全排除CLIPPERS；对于此类复杂疑惑的病例，最终都是依靠活检病理组织检查确诊，Pittock等[1]指出该病脑组织活检是安全的。鉴别诊断上有：脱髓鞘疾病如多发性硬化、非典型的脱髓鞘疾病如视神经脊髓炎；副肿瘤综合征；慢性炎症性疾病如结节病，淋巴瘤肉芽肿和非朗格罕组织细胞增多症；白塞病和脑干脑炎，肿瘤性疾病如淋巴瘤、胶质瘤，感染性疾病如结核、组织胞浆菌病、和球孢子菌病等；临床排除上述疾病后，需考虑CLIPPERS综合征的可能。
CLIPPERS综合征是临床上对激素治疗有效的复发缓解型的疾病，这一点和多发性硬化(MS)相似，但在病理上缺少脱髓鞘改变[15]。在MRI上有典型部位和影像学表现，且影像表现可完全反应其病情进展情况并以此评价治疗效果，但仅依靠影像诊断该病的证据不够充分，确诊需结合临床表现，完善的实验室检查以排除其他疾病诊断可能及激素诊疗效果，必要时要进行脑组织活检病理证实。
参考文献（略）