新冠肺炎和乳腺癌：与肠道菌群有关？
2020年只剩最后一个月，全球范围内，疫情却未见消停。
新冠肺炎（COVID-19）不断威胁着全人类的健康，而对于癌症患者，更是雪上加霜。
是不是某些类型的癌症患者更容易感染新冠病毒？
来自意大利研究人员Angioletta等人带着这样的问题，对新冠和某些癌症的关系开始进行探索，回顾现有数据并且对乳腺癌（BC），肠道菌群（GM）和COVID-19之间的关系进行推测。
首先，他们发现新冠疫情期间的一项多中心研究指出，与没有癌症的COVID-19患者相比，感染COVID-19的癌症患者病情更严重，与没有患癌症的COVID-19患者相比，死亡率增加了近三倍。
现有的研究已经证实，病毒SARS-CoV-2利用ACE2受体进入，利用TMPRSS2进行S蛋白启动。
最近的一项Meta分析报告称，肺癌和结直肠癌患者更容易受到SARSCoV-2感染:支持生物信息学的数据显示，在这些癌症类型中，ACE2和TMPRSS2的mRNA表达水平均有所增加。
从上面的结论看来，也就是说癌症患者的生理环境恰好为新冠病毒的侵入提供了一个机会。然而，如果只是小样本量和仅包含七种类型的癌症，则解释结论需要更为谨慎。
所以到目前为止，可用的数据还不能完全确定是否有一种癌症类型更容易受到新冠肺炎病的影响，因为病例具有广泛的异质性，并且数据没有按性别进行分类和分析。
事实上，新的全球观察表明，与男性相比，新冠肺炎女性感染和死亡的风险较低。
这样的结论让研究人员更想探寻其中的缘由。
一般来说，基于不同的先天免疫、类固醇激素和与性染色体相关的因素等因素，女性不太容易受到新冠肺炎病的影响。
随机X染色体失活的影响是可能的解释之一，因为ACE2是由位于X染色体上的ACE2基因编码的。男性细胞总是表达单个ACE2等位基因，女性拥有一种更有效的ACE2受体，平均只存在于一半的细胞中。
虽然这种机制可能会限制感染SARS-CoV-2病毒的易感性，使女性具有相对的抵抗力，但这可能不足以解释女性对感染的不同易感性。
新冠肺炎的性别差异: 雌激素的作用
对此，Angioletta等人又找到了新的发现。
在最近对ACE2表达和活性的机制差异的综述中，作者报道了小鼠模型中ACE2活性在雄性肾脏中更大，这种性别差异是由雌二醇降低ACE2活性而引起的，而与性染色体补体无关。
性激素能够影响先天和适应性免疫反应：
雄激素具有抗炎作用；
雌激素既有促炎作用，也有抗炎作用。
正如这篇关于前列腺癌和SARS-CoV-2之间的生物相互作用和分子联系的综述所总结的那样，雌激素通过直接改变CD16表达来抑制促炎性IL-6的水平，并且可以影响自然杀伤细胞的水平。
注：自然杀伤细胞(natural killer cell，NK)是机体重要的免疫细胞，具有广谱的抗肿瘤细胞作用。
在武汉进行的一项横断面研究中，假设了雌激素的关键作用：丁及其同事分析了年龄小于60岁的女性患者的月经状况、与免疫和炎症相关的女性激素和细胞因子与严重程度和临床结局之间的相关性。雌二醇与感染的严重程度呈负相关，作者发现绝经是新冠肺炎病患者的独立危险因素。
可见雌激素的作用显得越来越重要，但雌激素具体是如何影响激素依赖性癌症的呢？
雌激素 & 肠道菌群
一项队列研究结果的分析强调了这个问题的相关性，该研究报告了来自新冠肺炎和癌症协会登记数据库的数据，乳腺癌 (21%)和前列腺癌(16%)这两种强烈依赖激素的癌症，是2020年3月至4月累积的1018例COVID-19病例中最常见的癌症类型。
该结果有点出乎意料。
我们再看该研究人群的年龄情况：中位年龄为66岁(IQR 57-76)【整体年龄偏大】，75岁及以上279例(30%)，男性468例(50%)。
研究人员认为，这一发现支持了肠道菌群成分可能是解释这种联系的一个因素的假设。
原因：已有的数据表明，肠道菌群构成在物种和功能的流行方面存在性别差异，部分是由性激素驱动的：男性和绝经后女性的雌激素水平与肠道菌群丰度和多样性直接相关，而绝经前女性则没有相关性。
此外，肠道菌群能够调节血清雌激素水平，促进某些种类的菌群增殖；Plottel和Blaser将肠道细菌基因（其产物能够代谢雌激素）的集合定义为“estrobolome” （雌激素组）。
肝结合雌激素导致共轭雌激素和共轭雌激素代谢物分泌到胃肠道，在胃肠道中，它们被细菌来源的β-葡萄糖醛酸酶、葡糖苷酶和羟基类固醇脱氢酶转化为游离形式。如果雌激素组富含具有较高解偶联和羟基化酶活性的细菌，则将导致游离雌激素的相对水平更高。
在人类胃肠道中，最重要的β-葡萄糖醛酸酶编码基因称它为GUS基因；大约有112种新的GUS基因被鉴定出来，并被分为六类，分别在四个细菌门表达，即拟杆菌门、厚壁菌门、疣微菌门和变形菌门。其中，拟杆菌属的GUS酶的丰度和多样性最高。
肠道菌群 & 雌激素 & 乳腺癌
乳腺癌是女性中最常见的肿瘤，积累的数据表明发病率不断上升: 2018年，28个欧盟国家经年龄调整的乳腺癌年发病率估计为144.9/100,000，死亡率为32.9/100,000。
乳腺癌有许多危险因素，但一些研究分析了乳腺癌和胃肠道微生物对雌激素的依赖作用之间的复杂关系。
在2018年发表的一项研究中，与对照组相比，乳腺癌病例与IgA阳性和IgA阴性肠道菌群具有显著的雌激素独立相关性。
这些发现表明，乳腺癌风险可能通过IgA阴性菌群的雌激素肠肝循环和IgA阳性菌群的免疫介导途径受到影响。
事实上，当评估具有不同临床特征的乳腺癌患者中肠道菌群的组成时，双歧杆菌和Blautia的绝对数量以及柔嫩梭菌Faecalibacterium prausnitzii和Blautia的比例，会根据癌症的临床分期而有所不同。
与没有乳腺癌的个体相比，在乳腺癌患者中观察到厚壁菌门与拟杆菌门的比例增加。
如果肠道菌群的改变影响乳腺癌患者的雌激素活性，我们对细菌多样性和COVID-19了解多少？
肠道菌群 & COVID-19
最近一篇论文报道了肠道厚壁菌与COVID-19严重程度之间的联系：
与新冠肺炎严重程度呈负相关的主要细菌种类有：Alistipes onderdonkii 和 F. prausnitzii
拟杆菌通过阻止宿主进入ACE2而表现出抵抗SARS-CoV-2感染的潜在保护作用
虽然说这项探索性研究的样本量不大(15名新冠肺炎病患者、6名社区获得性肺炎受试者和15名健康个体的粪便样本)，但这些结果表明，个体的肠道微生物群可能会影响其对SARS-CoV-2感染的易感性和反应。
鉴于所有这些证据，两个问题可能会出现：
新冠肺炎和乳腺癌之间的关系是什么？
雌激素会影响它吗？
目前已有的信息中，并没有关于乳腺癌患者感染的真实发生率的信息，也没有关于乳腺癌的哪种亚型最相关的信息。
Angioletta等人认为还没有足够的数据来得出明确的结论，但可以提出假设，并尝试着提出研究方法。
乳腺癌 & 雌激素 & 肠道菌群
已知在乳腺癌患者中，雌激素主要由脂肪组织产生，并通过雄激素前体的芳构化产生；芳香酶抑制剂能有效抑制芳香酶活性，抑制血浆和组织中的雌激素水平，是绝经后妇女雌激素受体阳性乳腺癌的主要治疗方法之一。
注：芳香酶抑制剂可以阻止从脂肪组织中产生雌激素，但对卵巢产生的雌激素没有影响。它不能阻止卵巢产生雌激素，因此仅对绝经后女性有效。
肠道菌群成分影响激素调节的各个方面。此过程会上调类固醇激素和细胞因子的循环水平，而这些激素和细胞因子会增加乳腺癌的风险和进展。已经发现菌群失调与绝经后乳腺癌患者有关，与绝经前无关。但是芳香酶抑制剂和肠道菌群之间相互作用的性质尚未完全确定。
选择性雌激素受体调节剂可以调节肠道菌群，但迄今为止，关于芳香酶抑制剂和肠道菌群成分之间关系的数据仍然缺乏。
肠道菌群 & 雌激素 & 乳腺癌 ＆ 新冠
当然还有许多混杂因素需要考虑，如BMI、年龄、抗生素摄入量；所有这些都可能改变肠道菌群，增加这个情况的复杂性。此外，体重指数和衰老是众所周知的新冠肺炎风险因素。
Angioletta等人推测雌激素组通过调节雌激素水平在改变对新冠肺炎的易感性中起作用。
建立与乳腺癌和新冠肺炎相关的肠道菌群改变之间的关系很重要，病例数量多，需要一种个性化的方法来识别有风险的患者。
为了评估乳腺癌和新冠肺炎易感性之间的联系，他们提出了三个策略：
1
收集和储存生物样本(粪便和血浆)，通过横断面研究评估肠道菌群构成和雌激素活性之间的联系
2
建立一个大型数据库，收集正在进行的治疗中乳腺癌的特征，特别是接受内分泌治疗的雌激素受体阳性亚型，以及COVID-19的发病率
3
使用机器学习算法对数据库进行分析，以发现雌激素、乳腺癌和COVID-19之间的相关性
结 语
根据现有的数据，乳腺癌患者可能通过雌激素水平的增加来保护其免受新冠肺炎病的侵害，这一模式目前正在讨论中，并出现了许多问题，包括内分泌治疗是否会干扰雌激素受体，是否会使患者更容易受到新冠肺炎感染。
在不久的将来，研究乳腺癌、雌激素和新冠肺炎之间的联系，确定激素敏感型癌症患者群体对新冠肺炎的风险增加，并制定策略通过改变他们的肠道菌群来预防，可能是一种有效方式，当然也可能是挑战。
当前迫切需要更可靠的流行病学、临床前和临床数据来指导日常实践。
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