干货！一文读懂【小细胞肺癌】新研究进展
导 语
在休斯顿“盛诺之家”，笔者接触过各种各样不同病种的患者，大家普遍对于未来的治疗方案抱有深深的关切。所以笔者萌生了按病种总结美国癌症治疗中新“临床试验进展”的想法，希望把这个总结做成系列，像NCCN指南一样定时更新，给大家做参考。
作者 | 张翔
上回给大家介绍了美国【胆管癌】临床试验的情况，本次为大家总结美国【小细胞肺癌】临床试验进展，给大家带来近期一些鼓舞人心的结果，以及正在进行中的临床试验。
如果要用一句话来总结目前美国前沿的小细胞肺癌临床试验现状，就是“免疫靶点亮点突出，免疫寻求联合治疗，海洋新药崭露头角，靶向治疗多点并进”。下文主要针对这四个方面进行介绍。
如果找到只在某种癌细胞表面表达、正常细胞表面很少表达或者不表达的特异性蛋白作为抗原，这种癌症治疗就有很好的免疫治疗靶点，目前百花齐放的CAR-T、BiTE、ADC等免疫精准治疗技术就大有用武之地。
绝大多数小细胞肺癌病人的癌细胞表面，Delta样蛋白3（delta‑like ligand 3，DLL3）有异常的高表达，而DLL3蛋白在正常人体中，只在神经元细胞质、胰岛细胞、脑垂体细胞上有少量表达。
这个特点让DLL3非常适合作为CAR-T的靶点。
CAR-T的副作用之一是不辨好坏，将有靶点表达的细胞全部杀光，从而导致正常器官损害。DLL3蛋白在正常细胞中的低表达，可以将CAR-T对正常器官的损伤降至可控范围，让DLL3成为小细胞肺癌CAR-T治疗中很有前景的靶点。
美国安进公司针对DLL3，开发出小细胞肺癌CAR-T技术免疫治疗新疗法AMG119，目前正在多中心开展临床试验。
MD安德森癌症中心肺科的专家Lauren Byers医生主持进行AMG119的CAR-T临床试验（MD安德森癌症中心临床试验编号2017-1072），针对难治和复发性小细胞肺癌，是小细胞肺癌的头一个CAR-T临床试验，也是MD安德森癌症中心头一个实体瘤CAR-T临床试验。
MD安德森癌症中心
安进公司另外一个很有前景的产品，使用双特异性T-细胞结合蛋白（bispecific T-cell engager，BiTE）技术的DLL3/CD3双抗体AMG757，把CD3抗体与小细胞肺癌表面蛋白DLL3抗体进行组合，可以动员体内T细胞接近癌细胞，介导T细胞杀伤小细胞肺癌细胞。
加州希望之城医院肿瘤科主任Ravi Salgia医生主持进行AMG757的临床试验（全球多中心临床试验编号NCT03319940）。
目前AMG119和AMG757都开放招募，难治和复发性小细胞肺癌病人可以申请入组。
近年来，免疫治疗临床试验专注于免疫+化疗药物，及免疫+免疫药物的联合取得一系列成果，突破了小细胞肺癌治疗20年无改变的沉寂：
代号为IMpower133的免疫联合化疗临床试验结果，成功促使FDA在2019年3月18号批准了PD-L1阿特珠单抗联合卡铂和依托泊苷作为新诊断的广泛期小细胞肺癌一线疗法。
代号为CheckMate-032免疫联合（PD-1纳武单抗联合CTLA-4伊匹单抗）1/2期临床试验的结果，促使FDA在2018年8月16号批准纳武单抗（O药）用于治疗转移性小细胞肺癌（适应症为使用过铂类药方案以及一种其他疗法后疾病进展的病人）。
代号为KEYNOTE-604免疫联合化疗（PD-1派姆单抗联合铂类药和依托泊甘）3期临床试验的结果，促使FDA在2019年6月18号批准PD-1派姆单抗（K药）用于治疗转移性小细胞肺癌（适应症为使用过或正在使用铂类药方案以及一种其他疗法后疾病进展的病人）。
进行中的多中心代号为CASPIAN的3期免疫联合化疗临床试验，使用PD-L1抗体度伐单抗（Durvalumab）联合CTLA-4抗体替西木单抗（tremelimumab）加上铂类药和依托泊甘化疗，初步结果显示可以延长广泛期小细胞肺癌患者的生存期。
美国波士顿麻省总医院癌症中心目前正在进行代号为ADRIATIC的3期临床试验（麻省总医院癌症中心临床试验编号19-096），同样使用PD-L1抗体度伐单抗（Durvalumab）联合CTLA-4抗体替西木单抗（tremelimumab）治疗局限期小细胞肺癌，目前开放招募，局限期小细胞肺癌病人可以申请入组。
哈佛大学医学院附属麻省总医院
免疫刺激疗法是近年兴起的免疫新思路，通过使用免疫激动剂，将“冷”肿瘤变成“热”肿瘤，增加癌细胞对于免疫药物的应答。
NKTR-214是一种免疫激动剂，可以结合和激活体内的CD8阳性T细胞和NK细胞表面的CD122分子，增加肿瘤浸润淋巴细胞数量，产生抗癌活性。联合使用免疫激动剂NKTR-214和免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L1抗体、CTLA-4抗体，可以对癌细胞产生更强的杀伤性。
MD安德森癌症中心肺科的专家Vali Papadimitrakopoulou医生主持进行NKTR-214联合PD-1纳武单抗和CTLA-4伊匹单抗的1/2期临床试验（MD安德森癌症中心临床试验编号2018-0833），转移性小细胞肺癌的病人现在可以报名参加。
海洋药物lurbinectedin是红树海鞘的海鞘素衍生物，和曲贝替定结构类似，可以和启动子结合，抑制蛋白编码基因的转录，还可以抑制RNA聚合酶Ⅱ的活性，导致双链DNA解离，癌细胞凋亡。
小细胞肺癌的癌细胞中，启动子、蛋白编码基因、RNA聚合酶Ⅱ都有异常活性，lurbinectedin可以特异性诱导小细胞肺癌的癌细胞凋亡，从而产生治疗效果。
FDA在2018年授予lurbinectedin治疗小细胞肺癌孤儿药资格。在2019年的ASCO大会上，公布了lurbinectedin单药治疗小细胞肺癌的2期临床试验结果，客观缓解率为35.2%，疾病总控制率为68.6%。
盛诺一家出席2019年ASCO大会
代号为ATLANTIS的多中心3期临床试验，使用lurbinectedin联合多柔比星，和环磷酰胺、多柔比星、长春新碱或拓扑替康治疗小细胞肺癌的疗效进行比对，目前患者在麻省总医院等多中心已经完成入组，正在治疗比对中，等待公布试验结果。
Lurbinectedin很有可能获FDA批准为小细胞肺癌药物。
小细胞肺癌的靶向治疗，从长远看仍然需要进行更多的分子发病机制研究，以确定特异性的生物标记作为治疗靶点。
目前临床有两个趋势，一是对于具有相同基因突变的不同癌症，比如FGFR突变，使用同样的靶向药进行治疗。纪念斯隆凯特琳癌症中心使用FGFR1/2/3的抑制剂Debio1347治疗中晚期有FGFR1/2/3基因突变实体瘤的1期临床试验，FGFR1/2/3基因突变的小细胞肺癌病人可以报名参加（纪念斯隆凯特琳癌症中心临床试验编号13-131）。
纪念斯隆凯特琳癌症中心
二是针对小细胞肺癌的生物学特点，使用抗凋亡蛋白Bcl-2抑制剂、PARP抑制剂、EZH1/2抑制剂等靶向药的多种联合方式，比如靶向药+靶向药、靶向药+放疗、靶向药+化疗等进行临床试验。比如：
1、 纪念斯隆凯特琳癌症中心使用PARP抑制剂Olaparib联合低剂量放疗治疗广泛期小细胞肺癌病人的1期临床试验（纪念斯隆凯特琳癌症中心临床试验编号18-195）。
2、 纪念斯隆凯特琳癌症中心使用EZH1/2抑制剂DS-3201b联合伊利替康治疗复发和难治性小细胞肺癌病人的1/2期临床试验（纪念斯隆凯特琳癌症中心临床试验编号18-553）。
3、 波士顿麻省总医院癌症中心，联合使用Bcl-2抑制剂Navitoclax和mTOR抑制剂vistusertib治疗复发性小细胞肺癌的1/2期临床试验（麻省总医院癌症中心临床试验编号18-706）。
盛诺小贴士：本文介绍的相关临床试验开展单位，不管是MD安德森癌症中心，还是希望之城医院，还是哈佛大学医学院附属麻省总医院，还是纪念斯隆凯特琳癌症中心，都是盛诺一家官方签约合作医院。所有临床试验也都在招募中，联系盛诺一家（拨打400-678-8672）可以进行相关咨询。
免疫检查点抑制剂的横空出世，打破了多年来小细胞肺癌的疗法沉寂期，多点并进的靶向治疗也跟随免疫治疗，以联合方案为主要探索方向。
我们相信，在医学界、制药工业界的紧密合作、多方尝试下，随着对小细胞肺癌生物标记的加深理解，必然会为小细胞肺癌患者带来令人惊喜的发现。
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