癌症免疫治疗反应模式及免疫相关不良事件的影像评价（二）
上期文章介绍了癌症免疫治疗的一些基础知识，以及免疫治疗反应模式的影像评价，本期文章主要介绍免疫治疗相关不良事件及其影像评价。
免疫相关不良事件
增强免疫系统以对抗癌症也可能导致意外的自身免疫介导的并发症。这些潜在的治疗相关并发症被称为免疫相关不良事件。免疫治疗的不良反应要么是自身免疫诱导的结果，要么是促炎症状态的结果。
如前所述，重组细胞因子具有高度毒性，对治疗人群和治疗持续时间造成限制。与重组细胞因子相关的毒性作用涉及多器官-系统,包括神经系统，胃肠道，肾脏，肝脏，心脏，肺，皮肤，肌肉，内分泌，血液系统。随着新型免疫调节CTLA-4抑制剂的出现,最常遇到的免疫相关不良事件是小肠结肠炎(如腹泻、结肠炎)、肝炎、皮炎(如瘙痒,皮疹,红斑,白癜风),和内分泌疾病。
免疫相关的不良事件可能在早期发生，甚至在第一次治疗之后，这表明患者可能从第一次给药开始就易受影响;使用ipilimumab的病例中，大多数不良事件在12周的治疗诱导期发生。皮肤相关事件的中位发生时间在3周左右，肝炎相关事件的中位发生时间在3 - 9周，胃肠道相关事件的中位发生时间在8周左右，内分泌疾病相关事件的中位发生时间在7 - 20周。
使用已发表的治疗指南可以成功地处理免疫相关不良事件。根据不良反应的严重程度，治疗策略包括延迟免疫治疗的预定剂量、使用糖皮质激素和停止治疗。通过早期诊断、临床密切随访和适当的临床治疗，在接受免疫调节疗法的患者中，免疫相关不良事件是可以安全处理的。
目前，尚不清楚哪些患者在免疫调节治疗后容易发生免疫相关不良事件。但是，自身免疫介导的副作用和治疗反应的发展之间有一个有趣的相关性：一项用伊匹单抗（ipilimumab）进行的早期临床研究表明，治疗反应与自身免疫毒性效应的发展呈正相关。
免疫相关不良事件的影像发现
对于影像人员来说，认识到与免疫治疗相关的独特不良事件是很重要的，有助于指导治疗，避免可能的诊断陷阱，因为某些不良事件可能被误认为是疾病的转移性进展。结肠炎是一种重要的并发症，需要及时诊断和治疗。与免疫相关不良事件相关的最高死亡率是由严重结肠炎引起的，最坏的结果是由于免疫相关结肠炎诊断不及时所致。如果有免疫调节癌症治疗史的患者发现有结肠炎，影像诊断医师应当将自身免疫性结肠炎纳入鉴别诊断。图5显示一例用伊匹单抗治疗后的自身免疫性结肠炎。结肠炎的诊断是基于影像做出的，但由于无法识别自身免疫性结肠炎的可能性，患者接受了抗生素治疗而不是糖皮质激素治疗，导致准确诊断延迟，并发结肠穿孔。以前的文献描述了两种与伊匹单抗（ipilimumab）治疗相关的自身免疫性结肠炎模式:弥漫性结肠炎,表现为水样腹泻,皮质类固醇可以成功治疗；和节段性结肠炎,表现为水样或血样腹泻，需要皮质类固醇治疗和抗生素治疗。
图5、1例转移性黑色素瘤患者发生自身免疫性结肠炎，患者在接受第三剂伊匹单抗治疗约1个月后因腹痛急诊就诊。(a, b)腹部冠状位(a)和轴位(b) CT图像显示降结肠一段管壁增厚(箭)，并伴有结肠周围脂肪炎症渗出，符合结肠炎。临床诊断为憩室炎，病人接受抗生素治疗。不幸的是，病人并没有好转，几周后出现结肠穿孔导致的直肠出血。随后诊断为自身免疫性结肠炎，并开始皮质类固醇治疗。(c)糖皮质激素治疗开始后1个月的FDG PET/CT腹部PET MIP 图(左)、轴位融合PET/CT(右上)和CT(右下)显示降结肠壁增厚，伴有强烈的炎性FDG摄取，结肠周围脂肪可见炎症渗出。患者开始英夫利昔单抗治疗。(d)随访PET/CT图像(右上角)显示结肠炎几乎完全消退;PETMIP 图像(左)显示左下腹FDG摄取，与结肠造口部位生理肠活动相对应;定位CT图像(右下)显示结肠壁增厚明显减轻，周围脂肪渗出明显减少。
自身免疫性肝炎偶然在CT上表现为门静脉周围水肿和水肿所致肝实质低密度，或在超声上表现为肝门周围或门静脉周围高回声。这些影像学表现对自身免疫性肝炎并不是特异性的，但是在癌症免疫治疗中，影像医师应当意识到自身免疫性肝炎的可能性。
文献报告使用ipilimumab可能发生的内分泌疾病包括自身免疫性垂体炎(图6)和甲状腺炎(图7)，均可在影像学上看到。区分自身免疫性垂体炎和新发垂体转移是很重要的。其他较不常见的可通过影像学诊断的免疫相关不良事件包括自身免疫性胰腺炎(图8)、肌炎、关节炎(图9、10)、结节病样反应(图2b、2f、2g、11)、淋巴细胞性血管炎、机化性肺炎和筋膜炎。结节病样淋巴结肿大和胰腺炎是重要的免疫相关不良事件，应该被识别并与转移瘤区分开来。此外，心肌炎、心包炎、暂时性动脉炎、结膜炎和肺炎是罕见的不良事件，目前没有发表影像学病例报告，但可以通过影像学诊断。
图6。转移性黑色素瘤患者自身免疫性垂体炎(a)上:伊匹单抗治疗前垂体蝶鞍水平脑轴位PET图像显示蝶鞍内非常轻微的生理性FDG摄取。下:脑矢状位增强磁共振成像显示脑下垂体和漏斗部正常。ipilimumab治疗结束后1个月，患者出现疲劳。内分泌实验室检查结果显示中枢性甲状腺功能减退(促甲状腺激素降低，T4和T3)，皮质醇和睾酮水平低。(b)上：鞍区轴位PET图像显示鞍区FDG摄取异常增加，这与矢状位MR成像(下方)显示垂体和漏斗区增大相一致。(c)诊断为垂体炎后1个月和类固醇激素治疗结束后2个月，PET(上)和MR(下)的随访图像显示蝶鞍内FDG异常摄取消失，垂体和漏斗部外观正常。免疫介导的垂体炎不应被误认为是免疫调节癌症治疗后的新转移性疾病。
图7、1例转移性黑色素瘤患者自身免疫性甲状腺炎，临床表现为甲状腺功能亢进，伊匹单抗治疗完成后约6周甲状腺刺激激素水平降低。(a)颈部和上胸部前平面碘-123 (123-I)甲状腺显像显示，甲状腺内无放射性核素摄取，而口咽部有微弱的生理性放射性碘活性。胸骨切迹处的标记(箭)表示颈部下中线。(b)颈部前针孔图像显示甲状腺右叶轻度放射性碘摄取(箭头所示)。123-I显像符合甲状腺炎。
图8、无症状的自身免疫性胰腺炎患者，伊匹单抗治疗完成3个月后随访影像检查时发现。(a) PET MIP (左)和融合轴位PET/CT(右上)图像显示胰腺内FDG高摄取。胰腺水平的定位CT图像(右下)显示轻度肿大的胰腺，胰周没有炎症改变，胰腺轮廓圆滑，符合自身免疫性胰腺炎香肠状外观。(b)随访胰腺水平脂肪饱和T2WI(上)和脂肪饱和T1WI增强(下)MR图像评估胰腺转移，未发现可疑转移的胰腺病灶。(c)随访1个月后PET MIP图像(左)胰腺未见FDG摄取异常。PET/CT图像(右上方)显示胰腺对FDG的摄取消失。胰腺定位CT图像(右下)显示胰腺体积缩小。
图9、与图3中同一患者关节炎。(a) ipilimumab治疗完成后2个月获得的PET MIP图像显示肩部、肘部、手腕、手和髋部弥漫性关节周围FDG摄取(箭头)。(b, c)治疗完成后4个月(b)和7个月(c)的随访PET MIP图像显示关节周围弥漫性FDG摄取消退，有非常轻微的生理性关节周围摄取。(c)中腹部FDG活性符合生理性肠活性。患者无症状，不需要糖皮质激素治疗暂时性关节炎。
图10、转移性黑色素瘤患者接受伊匹单抗治疗后发生免疫介导的关节炎。PET MIP图像显示关节周围弥漫的FDG摄取(箭头)，符合免疫介导的关节炎，双膝内侧伴有退行性骨关节炎(箭)。
图11、右侧腋窝转移性黑色素瘤患者在接受右腋窝放疗和重组细胞因子干扰素-a治疗后出现免疫相关性结节病样反应。(a)左侧:治疗2个月后PET MIP图像显示胸部气管旁纵隔及双侧肺门淋巴结(箭)及脾脏(*)FDG高摄取。右上:肺尖轴位PET/ CT融合图像显示右肺尖放射性肺炎病灶内炎性FDG摄取。右下:上腹部PET/CT融合图像显示脾脏内多灶性高FDG摄取区。(b)治疗5个月后的相应图像显示纵隔、肺门淋巴结及脾脏中FDG摄取完全消退。此外，右肺尖放射性肺炎已痊愈。PET MIP(左图)和融合轴位PET/CT(右图)显示胃底部胃壁的生理性FDG摄取。
将来还会有更多的免疫治疗药物出现。肿瘤成像在癌症患者的治疗中起着不可或缺的作用。因此，放射科医师跟上癌症治疗的主要进展是至关重要的。癌症免疫治疗的进展对目前评价癌症治疗反应和治疗相关并发症的影像学方法提出了挑战。放射科医师必须认识到新的治疗反应模式和广泛的自身免疫相关的毒性作用，不应被误认为疾病进展。
摘译自Radiographics 2015；35：424-437