难治性垂体肿瘤和垂体癌：恶性垂体内分泌肿瘤的两种表现？

《Eur J Endocrinol.》 2018年6月刊载（2018 Jun;178(6):C7-C9.）Trouillas J , Burman P , McCormack A , Petersenn S , Popovic V  , Dekkers O , Raverot G  .联合撰写的《难治性垂体肿瘤和垂体癌：恶性垂体内分泌肿瘤的两种表现？Aggressive pituitary tumours and carcinomas: two sides of the same coin?》（DOI: 10.1530/EJE-18-0250. ）。

来自法国、瑞典、澳大利亚、德国、塞尔维亚和荷兰等国的垂体瘤学者，结合关于难治性垂体肿瘤和垂体癌的有趣的病理发现，集体对欧洲内分泌协会关于难治性垂体肿瘤和垂体癌的指南作出评论。

对于垂体病理学家来说，欧洲内分泌协会(ESE)的调查报告报道的迄今最大的125例侵袭性垂体肿瘤(APT)和40例垂体癌(PC)的队列研究是座 “金矿”。最近发表在《Eur J Endocrinol》上的调查报告^【1】，主要集中在治疗效果上，而不是所有的病理资料细节都得到了充分的探讨。

在这里，本文作者想谈谈一些有趣的病理发现，尤其是关于难治性垂体肿瘤（APT）和垂体癌（PC）的区别。

ESE合作研究表明125例难治性垂体肿瘤和40例伴有转移的垂体癌之间有高度的相似性。难治性垂体肿瘤被定义为“一种快速生长的、多次复发的和对标准药物治疗耐药的侵袭性生长的肿瘤”（ “an invasive tumour with rapid growth, multiple recurrences and resistance to standard therapies”）。

临床上,难治性垂体肿瘤（APT）与垂体癌（PC）各自的性别比例、促肾上腺皮质激素肿瘤的比例、肿瘤Ki - 67指数≥3%的比例、有丝分裂计数升高n≥2/10HPF的比例、和p53的表达, 以及发病到死亡的时间(time-to-death，APT为11年，范围为4-31年; PC为 12年，范围1-26年)，两组间都基本相似。然而，垂体癌患者的死亡率高于难治性垂体肿瘤患者（图1）。

图1:125例难治性垂体肿瘤(APT)与40例垂体癌(PC)的相似点

接着，本文作者探讨将难治性垂体肿瘤和垂体癌研究队列(APT+PC队列)与未按难治侵袭性行为作分类的垂体肿瘤研究队列作对比的研究情况。

作者将调查报告中的调查结果与最近发表的^【2,3】 外科治疗垂体肿瘤的两大系队列研究进行了比较。在上述两个队列研究中，促性腺激素垂体瘤或无功能垂体瘤是最常见的亚型(占47-50%)，但在APT+PC队里中并不常见 (占18%)。相比之下，促肾上腺皮质激素垂体瘤在外科手术研究队列中是较少见的(约占15%)，但在APT+PC队列中却是常见的(占45%)。

更重要的是，在里昂的队列研究^【2】中，在365个垂体肿瘤中系统地检测了两个增殖标志物，Ki-67指数≥3%的肿瘤只占23.5%，而APT + PC队列中占82.5%。Ki - 67指数≥10%，被认为是恶性肿瘤的表现，在APT + PC队列中占46%，APT和PC患者之间没有差别，但是与其他的外科队列研究有区别。

此外，，所有三个肿瘤标志物(Ki-67≥3%， P53阳性，有丝分裂计数> 2/10HPF)均显示阳性的，约占所有类型的2%^【2】，在APT+PC队列中占56%。

简而言之，经手术治疗的，但未作分类选择的垂体肿瘤，在临床上和病理上都具有与难治性垂体肿瘤和垂体癌不同的特性。

恶性脑垂体肿瘤是罕见的吗?

如果只考虑伴有转移的肿瘤，恶性垂体肿瘤的确非常罕见，只占所有垂体肿瘤的0.2%。难治性垂体瘤的确切发病率尚不知晓。(具有侵袭性和高增殖性的)2b级垂体肿瘤的发病率约10%^【4】。

然而，并不是所有的2b级垂体肿瘤都会出现临床上侵袭性的行为。不过，正如前面所说的，难治性垂体肿瘤和垂体癌，在临床上和组织学上是相似的，所以我们认为难治性垂体肿瘤是“未转移的具有恶变倾向的肿瘤” （tumours with malignant potential without metastasis）。这也是为什么人们提出要改变垂体腺瘤pituitary adenomas这个词为垂体神经内分泌肿瘤Pituitary NeuroEndocrine Tumours (PitNET) 的原因之一。 ^【5】

需要强调的是，大多数(占50-60%)垂体肿瘤，是良性的(腺瘤)。绝大多数恶性垂体肿瘤分化仍然良好。

已经了解到，在肿瘤形成以前或与肿瘤形成有关的肿瘤增生从来都难以被观察到，并假设绝大多数患者可以通过手术、联合或不联合放射治疗或标准药物治疗来治愈或控制肿瘤，本文中提出以下关于垂体瘤行为的示意图(图2)。

MRI	病理	分级	手术和/或药物治疗	+放射治疗	临床分类
非侵袭性生长 （60-65）*	无增殖性	1a	治愈		垂体腺瘤
	有增殖性	1b	治愈或缩小
侵袭性生长 （35-40%）*	无增殖性	2a	疾病持续	控制	侵袭性垂体内分泌肿瘤	替莫唑胺
	有增殖性	2b(10%)	疾病持续	复发进展	难治性垂体肿瘤；有恶变倾向的侵袭性垂体内分泌肿瘤
		3		转移	垂体癌（0.2）*

图2:具有恶变倾向的垂体神经内分泌肿瘤（Pituitary NeuroEndocrine Tumours (PitNET) ）的图解(*:参考文献【2】）

总之，难治性垂体肿瘤的诊断仍然相当困难。考虑到难治性垂体肿瘤和垂体癌由于肿瘤进展而导致过早死亡，作者们建议难治性垂体肿瘤应被认为是具有恶变倾向的肿瘤（a tumour with malignant potential）。对于这些病人的治疗，必须是多学科参与的，在内分泌学者、神经外科医生和病理学者之间要加强沟通。

【参考文献】

1. McCormack A, Dekkers OM, Petersenn S,Popovic V, Trouillas J, Raverot G, & Burman P on behalf of the ESE surveycollaborators* Treatment of aggressive pituitary tumours and carcinomas: resultsof a European Society of Endocrinology (ESE) survey 2016. European journalof Endocrinology 2018 178 265-276.(https://doi.org/10.1530/EJE-17-0933)

2. Raverot G, Dantony E, Beauvy J,Vasiljevic A, Mikolasek S, Borson- Chazot F, Jouanneau E, Roy P & TrouillasJ. Risk of recurrence in pituitary neuroendocrine tumors: a prospective studyusing a five-tiered classification. Journal of Clinical Endocrinology andMetabolism 2017 102 3368–3374. (https://doi.org/10.1210/jc.2017-00773)

3. Mete O, Cintosun A, Pressman I, &Asa SL. Epidemiology and biomarker profile of pituitary adenohypophysialtumors. Modern Pathology 2018 (https://doi.org/10.1038/s41379-018-0016-8)

4. Trouillas J, Roy P, Sturm N, Dantony E,Cortet-Rudelli C, Viennet G, Bonneville JF, Assaker R, Auger C, Brue T et al.A new prognostic clinicopathological classification of pituitary adenomas: amulticentriccase-control study of 410 patients with 8 years post-operative follow-up. ActaNeuropathologica 2013 126 123–135.(https://doi.org/10.1007/s00401-013-1084-y)

5. Asa SL, Casar-Borota O, Chanson P,Delgrange E, Earls P, Ezzat S, Grossman A, Ikeda H, Inoshita N, Karavitaki N etal. From pituitary adenoma to pituitary neuroendocrine tumor (PitNET): an InternationalPituitary Pathology Club proposal. Endocrine Related Cancer 2017 24 C5–C8.(http://erc.endocrinology-journals.org DOI: 10.1530/ERC-17-0004)