解决过敏新方法：1项预防措施 2种前沿技术

这是《肠道产业》第 518 篇文章

编者按：
食物过敏是全球性的主要健康问题，根据世界过敏组织的估计，全世界约有 2.4~5.5 亿人受到影响。过敏严重影响了患者的生活质量，甚至威胁到他们的生命。
研究表明，早期生活方式会严重影响患过敏症的风险。分娩方式、母乳喂养、早期辅助喂养方式和环境暴露可能是婴幼儿食物过敏的最重要风险调节剂。
今天，我们共同关注解决、预防过敏的新方法，特别编译了 Nature Outlook 上发表的相关文章。希望本文能够为相关的产业人士和诸位读者带来一些帮助和启发。
第一部分：
花生零食引出的预防过敏新方法
零食改变科学史进程的故事并不常见。但这就是 2003 年伦敦大学国王学院的儿科过敏学家 Gideon Lack 和一些朋友参观以色列的加利利海时发生的事情。
Lack 回忆说，当他们在前廊休息时，他的朋友们正在给六个月大的婴儿喂一种叫作 Bamba 的花生酱味的玉米泡饼。这种食物是以色列最受欢迎的零食。
然而，当时许多过敏症专科医师看到这番情景可能会惶恐不安。因为普遍的看法是，父母在婴儿出生的第一年内应避免给孩子食用含花生的食物，以防止他们产生过敏。
但是 Lack 已经开始怀疑普遍的观点是不正确的，而在湖边的那一刻使他的猜疑更加明确了。
就在他访问之前， Lack 曾在特拉维夫市做过一次演讲。他问以色列的医生听众，在过去一年中有多少人遇到过花生过敏病例。Lack 说：“所有观众中只有两或三个人举起了手。而在英国，每位儿科医生或全科医生都会举起他们的手。”
以色列没有花生过敏预防指南，因为在那里花生过敏不是大问题。Gideon Lac 回忆道，在湖边，他的朋友向他解释说，他们认识的每个人都会将这些花生零食喂给婴儿。
因此， Lack 的直觉是，在英国和许多其他国家对花生过敏症迅速上升的解决方案，可能是让婴儿吃而不是避免食用含花生的食物。“正是在那个时候，我才认为这个假设有一定的可行性，我们应该继续研究下去。”
在接下来的几年中，Lack 和他的合作者共同推翻了有关预防食物过敏的传统观念。今天的指南不再建议避免食用这些食物。越来越多的证据表明，在婴儿大约四到六个月大的时候，在饮食中引入某些过敏性食物，例如花生和鸡蛋，有助于防止他们对这些食物过敏。
在整个 20 世纪的大部分时间里，对鸡蛋和牛奶等食物过敏的情况很少见，而对坚果过敏的情况几乎闻所未闻。
但是在 1990 年代，许多高收入国家的过敏比率开始急剧上升。例如，在美国，未满 18 岁人群中花生过敏的患病率从 1997 年的 0.4％增加到 2008 年的 1.4％，增长了 3 倍多1。这种变化的原因尚不完全清楚。过敏具有遗传因素，但是这种迅速增加的原因很可能是饮食、生活方式和其他环境因素的改变。
因此，英国和美国的指南开始建议有家族过敏史的孕妇、哺乳期的母亲和婴儿应避免食用诸如花生之类的致敏食品。“没有太多数据可以支持这一点。它是一种条件反射。”加州斯坦福大学的儿科食物过敏专家 Kari Nadeau 说。
Lack 的怀疑是各种不同的证据积累的结果。他说：“我终于逐渐弄明白了。”
在 1990 年代初期，作为科罗拉多州丹佛市国家犹太人健康研究所的研究员，他致力于诱导小鼠过敏的实验。他的一些同事发现，当幼鼠吸入蛋清蛋白或皮肤碰到蛋清蛋白时，老鼠幼崽会对蛋白过敏，但当它们进食时却没有过敏2。
后来，在英国布里斯托市成立了过敏诊所后，Lack 对越来越多的花生过敏儿童以及父母为保护他们而付出的努力感到震惊。妈妈们报告说，在怀孕和母乳哺育期间尽量避免吃花生，并且也不让婴儿在出生后的第一年食用花生。
“他们会对我说，‘我不明白’，” Gideon Lac 回忆道，“‘我竭尽所能保护她们，但都没有奏效。’”同时，发现患有花生过敏的婴儿经常会出现湿疹。而湿疹是一种与过敏有关的皮肤状况，会导致皮肤发痒和生皮。在英国，人们经常用含花生油的面霜来进行治疗3。
其他研究表明，花生和其他食物过敏原在人们的家中普遍存在4。而且，奇怪的是，戴含镍牙套的孩子们可以保护发育的皮肤避免在以后的生活中因佩戴珠宝首饰而引起的皮肤刺激5。
破解花生
Gideon Lac 说：“我突然意识到，保护儿童的方法是尽早食用这些食物。而且，有些人过敏的方式是在没有口服保护的情况下，通过另一种替代途径——皮肤而发生的。”他称这为双重过敏原暴露假说6。
这种不同的反应可能与人体对寄生虫和毒液进入皮肤时产生的反应有关。这激发了介导过敏的分子免疫球蛋白 E（IgE）的释放。Lack 将其比作是一个人可能会对通过前门进入房屋（在这种情况下是肠道）的陌生人比从卧室窗户进入（破损的皮肤）的人更友善。
但是，在 Lack 以色列的旅途中，所有这些都还只是理论。返回伦敦后，他启动了一项研究，比较居住在英国的以色列儿童和犹太儿童的花生摄入量和过敏率。这将有助于最大限度减少遗传学驱动过敏率差异的可能性。
Lack 的研究小组报告说，以色列婴儿平均每周食用 7.1 克花生蛋白，并早在四个月大时就开始食用含花生的食物7。英国犹太族婴儿根本不吃花生。但是，在英国学龄期的犹太儿童中，花生过敏率比以色列儿童高约十倍。
由于其他研究在很大程度上未能表明避免过敏原可降低食物过敏的风险，因此更多的研究人员开始质疑传统观点。在 2000 年代后期，大多数专业协会指南都放弃了避免过敏原的建议。但是，尚不知道早早引入过敏食品是否是一个好主意。
为了解决这个问题，Lack 和他的团队招募了 640 名已经对鸡蛋过敏或患有严重湿疹或两者兼有的婴儿，他们被认为极有可能发生花生过敏。其中一半的婴儿的父母被告知，按照当时的英国指南，在出生后的头五年中不要给孩子喂含有花生的食品。其余的父母被告知每周给孩子喂花生。
Lack 的合作者——伦敦大学国王学院的儿科过敏学家 George Du Toit，在 2015 年研究结束时发现，“两组之间有惊人的差异”。早期引入花生可将花生过敏的风险降低 70~86％，这取决于婴儿在试验入选时是否已经对花生表现出皮肤敏感性8。“这只是其中一个重磅发现。”
现在，一些指南建议尽早引入花生以减少过敏的风险。Du Toit 说：“这是预防过敏方法的一个大转变。它已经从严格避免转为鼓励更早、更高剂量和更频繁食用。”
从皮肤开始
Lack 和其他科学家认为，早期引入特定食物可能有助于预防大多数食物过敏。例如，2016 年的一项研究表明，早期引入鸡蛋有助于预防鸡蛋过敏9。
但是对于某些过敏，预防数据仍然是很少或不存在的。“贝类过敏症是这些被忽略的过敏症之一。”德克萨斯州休斯敦贝勒医学院的儿科过敏症学家 Carla Davis 说。
贝类是引起美国成年人过敏反应的最常见食物，而且它引发的过敏反应情况可能很严重：对虾过敏的人中有 40％以上的人经历了潜在的威胁生命的全身过敏反应。
Davis 认为，早期引入贝类不大可能造成危害，并可能有助于预防过敏。她说：“但是没有人测试过。”
Carla Davis 怀疑贝类之所以被忽视，是因为贝类并非是早期食物过敏研究的人群饮食中的重要组成部分。她的研究表明，贝类过敏在黑人和拉丁裔人群中更为普遍10。
Carla Davis 补充说：“在休斯敦或沿着美国墨西哥湾沿岸都会举行小龙虾节。有些家庭聚会，也会炸薯条、煮小龙虾。” 她解释说，在这些群体中，贝类过敏使人们“真的感到与世隔绝，被家人所排斥”，这强调了更好的预防策略的重要性。
同时，对受损皮肤在引发食物过敏中起关键作用的见解促使人们更加关注预防湿疹。“现在最大的问题是，如果保护皮肤，当孩子三岁或四岁时，您的食物过敏率会更降低吗？” Kari Nadeau 说。
但是预防湿疹说起来容易做起来难。一项英国的试验检查了每天使用润肤剂是否可以减少湿疹的风险，但没有发现支持这一观点的证据11。实际上，这种治疗似乎使婴儿更容易发生皮肤感染。
但是，对湿疹更深入地了解可能会带来更有希望的治疗方法。研究人员已经确定了湿疹儿童皮肤中缺少的三种关键脂质。包括 Kari Nadeau 在内的一个小组正在开展一项研究，以测试含有这些脂质的面霜是否能缓解湿疹并防止已经发展为皮肤病的婴儿发生食物过敏。
研究人员还希望保护皮肤可以减少对吸入性过敏原的敏感性，包括花粉，来自动物的霉菌和动物过敏原。Kari Nadeau 说：“不仅仅是食物过敏从皮肤开始。”
卫生假说
任何减少吸入性过敏发生的干预措施都是可喜的消息。这些过敏症可引发威胁生命的哮喘，但到目前为止，研究人员仍一直努力在预防这些疾病方面取得进展。
事实已经证明，最大限度地减少吸入性过敏原的暴露是无效的。作为英国曼彻斯特哮喘和过敏症长期研究的一部分，研究人员招募了那些有高风险可能患过敏的儿童的父母，并要求他们从家里去除地毯，将床垫和枕头包裹在防尘的保护性屏障中以防止尘螨，并且带走宠物。
伦敦帝国理工学院的儿科过敏症专家、研究负责人 Adnan Custovic 说：“这实际上没有产生任何重大影响。” 事实上，他说：“我们清除了房子里的尘螨过敏原，使更多的孩子对房子里的尘螨过敏。”
结果令人失望的原因之一可能是，即使过敏原从家中清除，人们也可能在其他地方遇到它们。
Custovic 说：“事实是，要完全消除吸入性过敏原的暴露，并拥有正常、有意义的生活，这是非常非常困难的，甚至是不可能的。” 根除过敏原会使情况变得更糟。他说：“如果打扫房屋并清除了所有房子里的尘螨抗原，实际上也会清除大量的细菌。”
Custovic 将失败的实验视为卫生假说的完美例证。卫生假说是一种广为接受的观念，即暴露于少量污垢和一定的微生物是必要的，这可以让婴儿的免疫系统不引发过敏。
他设想了一种疫苗，该疫苗可以输送有益细菌或细菌化合物的混合物来激发婴儿的免疫系统。他说，这可能需要针对每个人进行个性化设置，但是对抗各种炎症性疾病可能是有效的。
对于许多其他研究人员而言，将卫生假说转化为有用干预措施的追求直接指向了肠道。在农场长大的孩子往往对过敏的反应较少，瑞士苏黎世大学的 Remo Frei 发现，住在该国农场的孩子在生命中比附近的非农业生孩子更早地食用乳制品。他补充说，农场的孩子们的饮食也更加多样化，他们吃了许多不同的水果和蔬菜。
Frei 和他的同事们意识到，乳制品和蔬菜的共同点是短链脂肪酸（SCFA）：短链脂肪酸是具有 2 至 4 个碳原子的骨架分子，已知具有抗炎作用。乳制品中的 SCFA 含量相对较高，而水果和蔬菜会促进产生它们的肠道微生物的生长。
在 Remo Frei 小组去年进行的一项流行病学研究中12，一岁大儿童的粪便样本中叫作丁酸盐的 SCFA 的含量高，这使得他们在以后的生活中患过敏的风险大大降低。食用 SCFA 的小鼠也不太可能患有过敏症13。但是研究人员仍然不确定将脂肪酸加入到婴儿饮食的最佳方法。
母乳可以促进产生丁酸盐的微生物的生长，并且母乳中还含有许多其他已知可以预防过敏的分子。但是，母乳喂养对预防湿疹和哮喘的益处似乎不大，研究还没有表明它可以减少婴儿食物过敏的机会。
几项研究甚至表明，母乳喂养的婴儿发生食物过敏的风险更高，尽管对此的解释可能是因果关系反向的，也就是说，高危妇女和会过敏的人更有可能进行母乳喂养，因为它们认为这种方式可能具有一定的防过敏作用。
另外，母乳成分，因人而异，差异很大。在 6 月发表的一项研究中14，西澳大学（珀斯市）的免疫学 ValérieVerhasselt 发现，通过母乳摄入鸡蛋过敏原的婴儿患鸡蛋过敏的风险较低。
但是其他研究表明，并非所有食用鸡蛋的妇女的母乳中都含有鸡蛋过敏原。一些不吃鸡蛋的妇女的母乳中仍然含有过敏原。这种差异还扩展到免疫调节分子，这可能意味着在大量人群研究中，母乳对预防过敏的任何有益作用都被掩盖了。
Verhasselt 从人类进化中找到了对此的解释。她说：“母乳不是旨在预防过敏，它是为了预防传染病。” 她现在正在调查针对妈妈、婴儿和环境的饮食习惯或其他饮食习惯是否可以使母乳对过敏更有效。在这种情况下，要解决这个问题可能就不能简单地选择一种全国人民都喜爱的零食了。
图. Guy Poppy教授
第二部分：
区块链和基因工程如何保护过敏患者
尽管大多数人对食物没有过敏反应，但我们中的许多人认识有过敏反应的人。显然，标记食品中含有的过敏原非常重要，信息需要准确、易于理解和恰当使用。由此，患有严重食物过敏症的人以及他们的家人和朋友可以做出明智的选择，以保障他们的健康。
但是那些“可能含有坚果成分”或“在使用坚果的场所制造”的预防性标签提供的信息如何？2015 年的一项调查发现， 36%的消费者认为“可能含有”标签意味着该产品实际上含有过敏原。
去年 9 月，英国政府针对青少年 Natasha Ednan-Laperouse 的死亡，出台了新的预包装食品标签规定（参见go.nature.com/2e91xs9）。
Natasha 对芝麻过敏，在从伦敦飞往法国的飞机途中，她吃了从三明治连锁店 Pret Manger 购买的面包，而该面包的包装没有任何过敏原建议，由此发生致命的过敏反应。
因为该面包是在当地生产的，因此法律没有要求这种标签。而新的法规要求所有包装食品上贴有完整的配料标签并于明年（2021 年）10 月开始实施。
众所周知，Natasha 引发的法律变革给包装食品带来了实质性的好处，但它没有解决许多团体经常提出的更广泛的标签问题，他们认为“可能含有”的标签被过度使用，而且经常被忽略。
例如，英国过敏症运动团体希望立法制定标准化过敏原阈值和风险评估，以界定使用哪种措辞，这也是由欧洲联盟资助的食品过敏原和过敏风险管理综合方法（iFAAM）小组得出的结论。2016 和 2018 年的两次 iFAAM 研讨会表明，过敏原标签缺乏标准化方法和措辞。
在英国，“可能含有”标签是自愿的。食品工业用它作为一种特殊的预防措施，甚至用于不含过敏原的产品。这种做法减少了过敏消费者的清晰度和选择，以一种社会不允许的方式对有其他健康脆弱性的人造成歧视。
技术和创新在全球卫生挑战中发挥着重要作用，目前为寻找 COVID-19 疫苗所做的努力就证明了这一点。就食物过敏而言，我们能想到两项技术。
第一个是区块链。作为一个数字共享账本，它可以用来确保整个长而复杂的食品供应链的质量、标准和可追溯性（例如，巧克力饼干 KitKat，往往含有来自十多个不同国家的原料）。
2018 年，英国政府部门和监管机构食品标准局（Food Standards Agency）成功在一家肉牛屠宰场试点使用区块链。我在该机构担任首席科学顾问至 2020 年 6 月。为期一年的试验（以及第二个在猪肉屠宰场进行的试验）证明了区块链在提高食品系统可追溯性方面的潜力。如果区块链得到更广泛的应用，它可以提高食品标签的准确性，让过敏患者放心。
没有任何技术是万能的，区块链的准确性取决于每个阶段输入的信息。但它有可能让消费者更放心，并可以追踪出现的任何问题。在过敏方面，区块链技术可以消除“可能含有痕量”标签的需要，让企业对其整个供应链的成分更有信心。
第二个例子是使用 RNA 干扰（RNAi）技术来抑制与过敏原相关的基因。北卡罗来纳州伊丽莎白市的生物技术公司 IngateyGen 已经为一种生产低过敏性花生植株的工艺申请了专利，该公司希望与附近的费耶特维尔州立大学（Fayetteville State University）合作，生产其他植株。
RNAi 和基因编辑技术（如 CRISPR-Cas9）可以实现复杂的遗传控制，这是传统转基因方法难以实现的。
正如通用汽车在许多地方都经历了一段曲折的历史，公众接受与否取决于社会对风险和大公司的态度。但是这种老技术也有潜力，因为转基因作物适用于全面的测试制度。
例如 1996 年，转基因大豆中含有巴西坚果过敏原的消息广为流传15，但在风险评估中被发现，这种大豆并没有流入市场。如果该过敏原由于常规植物育种而进入作物，那么在上市前可能不会被发现。
管理与过敏相关的风险是一项复杂的任务。明确、准确地标示过敏原是解决方案的一部分，而上述的技术干预可以提供更多的保障。但是消费者，无论他们是否过敏，在处理含有过敏原的食物时，必须继续采取负责任的行为。
这是一种共同的社会责任。我们需要团结起来，保护弱势群体，正如 COVID-19 大流行期间呼吁我们做的那样，透明度是关键。一些关于在封锁期间可以做什么或不能做什么的建议引起了混乱。有些人没有以有益于社会的方式行事。

同样，我们需要清楚标签告诉我们的是什么，在易感人群面前（比如在飞机上吃花生），我们必须考虑到致敏食物的问题。我们需要一系列的选择来减少因过敏而不幸死亡的人数。与大多数公共卫生挑战一样，我们要共同应对。

参考文献：

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1. Sicherer, S. H., Muñoz-Furlong, A., Godbold, J. H. & Sampson, H. A. J. Allergy Clin. Immunol. 125, 1322–1326 (2010).

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15. J. A. Nordlee et al. N. Engl. J. Med. 334, 688–692; (1996).

第一部分：

原文链接：https://www.nature.com/articles/d41586-020-02782-8

作者｜Sarah DeWeerdt

编译｜Jack Chen
第二部分：
原文链接：https://www.nature.com/articles/d41586-020-02780-w
作者｜Guy Poppy
编译｜拍了花宝贝
审校｜617
编辑｜晴晴大人

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