接连失利，肝癌靶向单药治疗路在何方？
随着精准治疗的盛行以及免疫治疗的兴起，肿瘤领域的治疗现状已经发生了巨大的改变。尤其在肝癌领域，联合治疗的方案一举拿下一线标准治疗，靶向治疗如今成为免疫联合的治疗药物之一。而免疫联合方案的获批，更是给各大药企注入了一剂强心针，但是随着联合方案的扎堆出现，逐渐显现出饱和状态。而与此同时，肝癌靶向单药进展缓慢，无论老药新用还是新药研发都接连失利，形式严峻。
老药新用：恩杂鲁胺治疗晚期肝癌患者未有突破
这是一项II期多中心、多国、随机、双盲、安慰剂对照研究(NCT02528643)，旨在研究恩杂鲁胺治疗晚期HCC的潜在益处。对索拉非尼或其他抗血管内皮生长因子治疗进展或不耐受)的患者随机2:1接受每日160mg恩杂鲁胺或安慰剂。主要终点是总生存期(OS)；次要终点包括无进展生存期(PFS)和安全性。
165例患者随机分为恩杂鲁胺组(n = 110)和安慰剂组(n = 55)。恩杂鲁胺组和安慰剂组的中位OS分别为7.8个月和7.7个月；中位PFS分别为2.2个月和1.9个月。两组治疗紧急不良事件(TEAEs)的总体发生率大体相似：105例(98.1%)恩杂鲁胺组患者发生1次TEAEs，而安慰剂患者发生49例(89.1%)。
相对于现有的肝癌一线靶向治疗药物索拉非尼、仑伐替尼和多纳非尼，恩杂鲁胺在数值上并未显示出优于上述三者的总生存和无进展生存。本研究结果表明，恩杂鲁胺对晚期HCC患者没有益处，当然在试验中也没有观察到意外的不良反应。
新药Tivozanib：数值上有突破，但未达到研究终点
Tivozanib是一种口服VEGFR-1/2/3抑制剂，对c-KIT和PDGFRβ具有较低的抑制能力。与索拉非尼相比，Tivozanib是靶向VEGFR-1/2/3的一种强有力的、高度选择性的抑制剂，旨在优化阻断潜力，同时尽量减少非靶点效应；半衰期要长得多，允许每天服用一次。与索拉非尼不同的是，它与CYP3A4抑制剂没有相互作用；没有相关的肝脏毒性积累。
2020年2月10月，《British journal of cancer》上公布了一项Tivozanib单药治疗晚期不能手术的肝细胞癌(HCC)患者的Ib/II期研究结果。该试验纳入33例未经过全身治疗的晚期肝细胞癌患者，对19例患者进行了疗效评估。Tivozanib每天口服一次，将推荐的第2阶段剂量（RP2D）定为每日1mg，在28天的周期里停药7天。中位随访时间为37.3个月。
主要终点是24周无进展生存期，最初的假设是24周无进展生存期高于50%。研究结果显示，中位无进展生存率为24周，24周无进展生存率为58% (90% CI: 33-76)， 90% CI明显重叠50%，因此，试验的第二阶段未能达到主要终点。
中位总生存期（OS）为9.0个月；1年OS率为40%；2年OS率为30%。客观缓解率（ORR）为21%（n=4）, 总体疾病控制率（DCR）为63%。大多数患者（17例，占89%）在影像学上有肿瘤缩小的证据，18例患者进行基线和治疗血清甲胎蛋白（AFP）测量。4例患者AFP下降>50%，AFP下降>50%的患者有较长的PFS和OS（未达到统计学意义）。
尽管研究之间的比较一直存在疑问，但Tivozanib的ORR略高于仑伐替尼和索拉非尼(根据RECIST，分别为21%、18.8%和6.5%)。然而，与SHARP试验中索拉非尼的10.7和5.5个月相比，Tivozanib的中位OS和PFS分别为9.0和5.2个月，并未显示出优效性。此外，Tivozanib的OS和PFS略低于仑伐替尼(分别为13.6和7.4个月)、纳武利尤单抗(分别为16.4和6.8个月)和阿替利珠单抗+贝伐珠单抗(分别为19.2个月和6.8个月)。
基于所有这些局限性，Tivozanib似乎不太可能在HCC的治疗领域找到它的位置。近来阿替利珠单抗+贝伐珠单抗以及信迪利单抗+贝伐珠单抗类似物联合治疗的接连获批，突出了免疫疗法和TKIs抑制剂联合的重要性。目前，Tivozanib与度伐利尤单抗(抗PD-L1抗体)的联合研究正在进行中，用于晚期HCC的一线治疗。
随着系统治疗的不断发展，联合治疗必将成为未来肝癌一线的中流砥柱。但是首先，目前的研究都集中于免疫联合的一线治疗，而对于免疫联合耐药后的治疗方案暂未有明确的研究数据，现在的指南推荐则为现有一线靶向单药治疗。因此，肝癌治疗的落脚点短期内还是会回到靶向单药治疗。其次，免疫联合双药联合，治疗成本也会叠加。尽管目前很多药物都已进入医保，但是价格还是高于单药治疗。目前，虽然有国产药多纳非尼面世，给肝癌单药治疗带来了希望，但我们还是希望关于肝癌治疗靶向药的研究能够继续探索。
参考资料：
1、Efficacy and Safety Results from a Phase 2, Randomized, Double-Blind Study of Enzalutamide Versus Placebo in Advanced Hepatocellular Carcinoma
2、Tivozanib for hepatocellular carcinoma: not likely a new option
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