第二节 口服降糖药

一、磺酰脲类

磺酰脲类的共同特点是苯磺酰脲，本类药物发展迅速，包括第一代磺酰脲类：甲苯磺丁脲、氯磺丙脲;第二代磺酰脲类:格列本脲、格列吡酮、格列齐特、格列喹胴、格列本脲

体内过程

磺酰脲类药物口服后吸收较好，除氯磺丙脲外大多吸收速度较快，经2-6小时达到血药浓度高峰。与血浆蛋白结合率较高。多数药物在肝脏合成羟基化合物，并迅速从肾排泄。氯磺丙脲大部分以原型经肾脏排泄，t1/2较长，易在体内蓄积导致低血糖，故老年人和肾功能不全者慎用

药理作用及机制

1.降血糖作用  该类药物对正常人和胰岛功能尚存的糖尿病患者有效，对胰岛功能完全丧失或切除胰腺的动物无效。因此，本类药物主要用于治疗2型糖尿病，对1型糖尿病无作用

2.抗利尿作用  氯磺丙脲、格列本脲有抗利尿作用，但不降低肾小球滤过率，是促抗利尿素分泌并增强其作用的结果

3.影响凝血功能  第二代磺酰脲类药物格列本脲、格列波脲能抑制血小板粘附，刺激纤溶酶原合成并恢复纤溶酶活性，同时还可价格低微血管对血管活性胺类的敏感性，这些作用能预防或减轻糖尿病患者微血管并发症的发生

临床应用

1.糖尿病  多用于成年后发病，单用饮食控制无效而胰岛功能尚存的糖尿病患者。一般认为没日胰岛素需求量在25-40u及以上者用本类药物大多无效。对胰岛素耐受者的患者可加用本药以刺激胰岛素分泌而减少胰岛素的用量

2.尿崩症  只用氯磺丙脲，0.1-0.3g/d，可使患者尿量明显减少

不良反应及用药护理

1.胃肠道反应  较常见，主要表现为厌食、恶心、呕吐、腹胀、腹痛等，多与剂量有关，减少剂量或继续服用即可消失。极少数患者可出现肝损伤和胆汁淤积性黄疸，多在服药后1-2月内发生，因此，需定期检查肝功能

2.低血糖  较少发生，一旦发生则极易突发严重低血糖，处理不当甚至可引起不可逆性脑损伤或死亡。老年患者。肝肾功能不全者更易发生。因此，对此不良反应需引起高度重视

3.中枢神经系统反应  大剂量氯磺丙脲还可引起中枢神经系统症状，如精神错乱、嗜睡、眩晕、共济失调等

4.其他  少数患者可发生皮肤红斑、荨麻疹等过敏反应及粒细胞减少。血小板减少、骨髓抑制、溶血性贫血等血液系统反应

药物相互作用

磺酰脲类药物与血浆蛋白结合率较高，因此，保泰松、水杨酸钠、吲哚美辛、香豆素类、青霉素、西咪替丁等药物能与之竞争血浆蛋白、将其置换下来、使血中游离药物浓度升高而引起低血糖反应。磺酰脲类药物可增加乙醇毒性，故治疗期间应戒酒

二、双胍类

目前国内常用的的双胍类药物有二甲双胍和苯乙双胍

体内过程

口服易吸收、二甲双胍吸收快、越2h达到血药浓度高峰，几乎不与血浆蛋白结合。几乎全以原型经尿排泄，t1/2为2-3h，苯乙双胍生物利用度越50%-70%，给药2-4h血药浓度达到高峰，与血浆蛋白结合率约20%，1/3在肝脏代谢，其余以原型经肾排出，t、1/2约3h，作用持续时间4-6h；缓释剂可延长到8-14h

药理作用

双胍类药物可明显降低糖尿病患者的血糖水平，但不影响正常人血糖

临床应用

主要用于但饮食控制无效的轻、中度2型糖尿病患者，尤其适用于肥胖者

不良反应

1.一般反应常见的有厌食、恶心、呕吐、腹泻、口腔金属味等,减量或停药后可自行
消失
   2.低血糖用药初期可出现低血糖反应,因此,宜从小剂量开始,然后逐渐加大剂量。
   3.乳酸性酸血症由于本类药物可增加组织中糖的无氧酵解而产生大量乳酸,可引起严重的
乳酸性酸血症,尤以苯乙双胍发生率高且后果严重,发生后死亡率约50%,从而使其应用受到

限制。

禁忌证

充血性心力衰竭、肝肾功能不全、糖尿病并发酮症酸中毒和急性感染时禁用,孕妇慎用。

三、胰岛素增敏药
   胰岛素耐受是目前临床治疗糖尿病所面临的一大难题,如能改善患者的胰岛素耐受现象,将
对糖尿病的治疗具有重大意义。胰岛素增敏药就是这样一类药物,它可提高肌肉和脂肪组织对胰
岛素的敏感性而改善患者的耐受现象,从而发挥降低血糖作用。本类药物为噻唑烷酮类化合物,包括罗格列酮( rosiglitazone)、环格列酮( ciglitazone)曲格列酮( troglitazone)、吡格列酮(pio glitazone)、恩格列酮( englitazone)等
药理作用及机制
  1.降血糖作用本类药物主要通过改善胰岛素耐受性,提高肌肉和脂肪组织对胰岛素的敏感
性来发挥降血糖作用,作用机制尚未完全阐明,可能与特异性激活过氧化物酶增殖活化受体
(peroxisome proliferator activated recepto-gamma-, PPARy),调节胰岛素反应性基因转录有关。 PPARy激活后通过以下几个方面来改善胰岛素耐受性:①增加靶细胞数量,并提高靶细胞对其敏感性;②增加外周组织葡萄糖转运体的转录和蛋白合成,促进肌肉和脂肪组织对葡萄糖的摄取和转运;③增加胰岛素受体的数量;④改善胰岛B细胞的功能;⑤减少肿瘤坏死因子-a(TNF-a)
的表达,它可通过干扰胰岛素受体酪氨酸残基磷酸化而引起机体对胰岛素的耐受等。

2.改善脂肪代谢紊乱通过激活外周组织代谢游离脂肪酸的调控基因,可显著减少血中游离脂肪酸和三酰甘油含量,增加高密度脂蛋白含量,增强低密度脂蛋白对氧化修饰的抵抗力等。

临床应用

主要用于其他口服降血糖药物疗效不满意的2型糖尿病患者,也可与磺酰脲类或双胍类合用治疗单用其中一种药物血糖控制不佳者。

不良反应

不良反应有水肿、贫血、血容量增加、体重增加等，较少引起低血糖

四、葡萄糖苷酶抑制药

葡萄糖苷酶抑制药是一种新型口服降糖药，目前用于临床的有阿卡波糖、伏格列波糖等

药理作用

本类药物不能刺激胰岛B细胞释放胰岛素，其降血糖作用主要是通过竞争性抑制小肠α-葡萄糖苷酶，阻止1,4-糖苷键水解，使淀粉和蔗糖水解葡萄糖减少，使葡萄糖的吸收缓慢，餐后血糖水平降低

临床应用

临床用于轻、中度2型糖尿病患者，但由于降血糖作用弱，故一般与其他口服降糖药或胰岛素联合用药

不良反应

口服后很少吸收，几乎无全身不良反应。主要表现为胃肠道反应：肠道多气、腹胀、腹泻等。多数情况下不影响治疗。但胃肠炎、十二指肠溃疡、肠梗阻患者不宜使用