【2020 WCLC抢先看】罕见靶点进展荟萃
第21届世界肺癌大会（WCLC 2020）将于本周2021年1月28—31日拉开帷幕。作为肺癌领域的盛会，每年WCLC都会为全球肺癌医生带来最新、最前沿的肺癌诊疗手段。随着靶向药物的发展，肺癌的罕见靶点受到越来越多的关注。本期【肿瘤资讯】带您抢先了解此次大会中ROS1、NTRK靶点新进展。
新药数据亮眼，未来可期
【MA11.07】TRIDENT-1：Repotrectinib公布II期最新结果，治疗ROS1+/NTRK+患者疗效显著
Phase 1/2 TRIDENT-1 Study of Repotrectinib in Patients with ROS1+ or NTRK+ Advanced Solid Tumors
Repotrectinib作为新一代ROS1/TRK TKI，体外研究已证实其抑制ROS1效力比克唑替尼和恩曲替尼高90倍以上，而抑制TRK效力超过拉罗替尼 100倍。2019年TRIDENT-1首次亮相于美国临床肿瘤学会（ASCO），Repotrectinib 1期数据在ROS1+ NSCLC和 TRK+实体瘤患者中表现出了令人鼓舞的临床有效率。
2期推荐剂量（RP2D）为160 mg QD，持续14天，若可耐受，则加量至160mg BID。主要终点是按照RECIST v1.1标准经盲态独立中心审查（BICR）确认的总体反应率（cORR）。此次报道了TRIDENT-1的2期初步数据。
结果
2期数据截至2020年7月10日，包括6个队列中前39例接受治疗的患者，接受至少一次基线后扫描评估数据汇总于下表中：
安全性方面，2期研究入组的39例患者中有90％的患者剂量调整为160 mg BID。整体耐受性良好，不良反应主要为1/2级。 ≥25％的患者治疗相关不良事件（TRAE）为头晕（62％）、疲劳（39％）、便秘（33％）、味觉障碍（33%）和呼吸困难（28％）。无4级或5级TRAE发生。
目前，这项试验（NCT03093116）正在全球包括中国积极招募ROS1融合非小细胞肺癌（NSCLC）或 NTRK1/2/3融合的肿瘤患者进入6个2期扩展队列中。非常期待这项研究的最终结果，相信能为ROS1/NTRK融合患者带来新的希望！
【MA11.09】拉罗替尼治疗TRK基因融合肺癌患者数据更新
Efficacy and Safety of Larotrectinib in Patients with Tropomyosin Receptor Kinase (TRK) Fusion Lung Cancer
方法
本研究纳入了拉罗替尼两项临床试验（NCT02122913和NCT02576431）中具有NTRK基因融合的肺癌患者。使用拉罗替尼100mg，每日2次，连续28天。根据RECIST v1.1标准，由独立评审委员会（IRC）和研究者（INV）评估反应率。
结果
截至2019年7月15日，研究共纳入14例转移性TRK基因融合肺癌患者，13例NSCLC和1例小细胞肺癌（SCLC）。脑转移患者7例（6例NSCLC，1例SCLC）。中位年龄为52岁（25~76岁）。NTRK1基因融合患者11例（79%）、NTRK3基因融合患者（21%）3例。
IRC评估的总体DoR为3.6~36.8个多月。中位无进展生存期（PFS）未达到（1.8~30.3个月），预估12个月PFS率为69%。
拉罗替尼耐受性良好，治疗突发不良事件主要为1-2级。
【P84.03】真实世界数据：劳拉替尼用于ALK+/ROS1+患者回顾性研究
Global Lorlatinib for ALK(+) and ROS1(+) Retrospective Study: Real World Data of 123 NSCLC Patients
这项国际性、多中心、回顾性研究旨在评估劳拉替尼对既往接受治疗的ALK+/ROS1+ NSCLC 的疗效和安全性。截止2019年1月1日，研究纳入123例患者，根据RECIST1.1标准进行疗效评价。其中ROS1+患者17例，样本量有限。
结果
ROS1突变组纳入患者53%为男性，不吸烟者占65%，65%入组时有脑转移。颅外（EC）和颅内（IC）反应率分别为62%和67%，疾病控制率（DCR）分别为92%和78%。中位治疗持续时间（DoT）为 18.1±2.5个月，mOS为90.3±24.4个月。OS和 DoT与治疗线数或其他参数均无显著相关性。
ALK+/ROS1+两组任何级别最常见的不良事件为周围水肿（48%）、高脂血症（47%）、体重增加（25%）和疲劳（30%）。18%的患者报告了中枢神经系统不良事件，如1-2级认知功能障碍。
国内突变数据日益丰富，为诊疗提供更多参考
【P88.01】中国NSCLC患者ROS1融合基因的综合分析
Comprehensive Profiling of ROS1 Fusions in Chinese Non-Small Cell Lung Cancer Patients
通过对5962例中国NSCLC患者组织和血液样本进行下一代测序（NGS）显示，中国NSCLC患者中ROS1融合比例为1.5%（92/5962），与既往报道的患病率相当。在不同的组织学类型中突变率有所不同：腺癌为1.7%，鳞状细胞癌为0.4%，其他类型为1.6%。
与 ROS1野生型相比，ROS1融合患者更年轻（中位年龄分别为60岁和54岁，P<0.001）。ROS1融合更常发生于女性（女性2.1%，男性1.0%，P=0.001)和从不吸烟者（从不吸烟2.0%，男性0.6%，P=0.001)。
ROS1融合最常见的伴侣基因为CD74（41%）、SDC4（20%）、EZR（18%）、SLC34A2（8%）和TPM3（6%）。在所有ROS1融合病例中，罕见伴侣基因占7%，并检测出2个新伴侣基因（ATF3、BTBD9）。
ROS1融合NSCLC的中位TMB低于野生型（2.8 vs. 4.6muts/Mb，P<0.001）。只有1例ROS1融合患者为微卫星高度不稳定性（MSI-H）状态，TMB轻度升高（12.3 muts/Mb）。
【P37.01】NGS检测中国肺癌人群NTRK重排
Detection of NTRK Rearrangements by Next-Generation Sequencing in Chinese Lung Carcinoma Patients
NTRK融合比例为0.19%（12/6290），其中NTRK1（0.11%）、NTRK2（0.02%）、NTRK3（0.06%）。
NTRK融合在SCLC和NSCLC比例分别为0.43%（1/230）、0.18%（11/6060），且NSCLC中均为腺癌。
NTRK融合在肝转移（0.75% vs 0.17%，P=0.0889）或肺内转移（0.50% vs 0.13%，P=0.0307）患者中更常见；更常见于年轻患者（中位年龄：54 vs 60岁， P=0.0785）。
NTRK融合发生率与患者的性别、吸烟史、肿瘤突变负荷（TMB）、微卫星不稳定性/错配修复（MSI/MMR）、PD-L1表达水平不相关。
【P86.20】中国肺癌人群中NTRK1融合的发病率
The Prevalence of NTRK1 Fusion in a Chinese Lung Cancer Cohort
NTRK1融合发生率为0.088% (11/12565)，其中7例腺癌（7/8167，0.086%）。中位年龄为62岁（46~74岁）。
检测出8个融合伴侣基因，除NTRK1-CDH7外，其他7个具有关键激酶结构域。TPM3、TPR、IRF2BP2和LMNA 已在肺癌中有报道。另外，研究发现了NTRK1的另外3个新的融合伴侣：DPP10、FRMPD1和KMT2C，所有这些新的融合基因都包含NTRK1的关键激酶结构域。
共突变：10例NTRK基因融合病例中有7例（70%）存在TP53共突变。10例患者中有5例（50%）存在EGFR共突变，EGFR L858R 4例、G719C 1例。其他共突变包括MLH3、MSH2、MSH6、BRAF V600E和PIK3CA E545Q。
EGFR敏感突变（L858R/G719C）和TP53热点突变容易共同出现在同一个NTRK1融合突变患者中（4例)，且所有这些患者都曾接受过EGFR-TKI治疗。既往临床研究证实，基因融合可介导EGFR-TKI耐药，结合EGFR-TKI与基因融合抑制剂可能是这类患者的有效治疗方法。
排版编辑：Frank