返老还童，肠道菌群
健康长寿是人类永恒的话题。无论身处何地，每个人都希望自己可以长命百岁。古往今来，无论是王侯将相、达官贵人，还是贫民百姓，无不向往长生不老，多少世世代代的伟人也都在追求健康长寿的秘密，尝试各种方法延年益寿。
确实，近些年来，随着医学的进步，人类的寿命越来越高了，我们可以活得更长寿。然而，随之而来的是，各种衰老相关疾病的经济负担迅速飙升。对于许多人来说，他们的后半生将在疾病的困扰下度过，我们都希望有一个充满活力的晚年生活。
健康长寿的秘密可能藏在我们的肠道菌群中，肠道菌群可能让我们恢复活力，重返青春。
百岁老人的长寿秘密藏在肠道菌群里
长期以来，肠道菌群一直被认为是决定老年人健康状况的关键角色，因为其在控制消化功能、骨密度、神经元活动、免疫和抵抗病原体感染方面发挥重要作用。老年人的肠道菌群往往表现出个体间差异性的增加和多样性的减少，因此与免疫衰老、慢性全身性炎症和衰弱有关。
然而，在世界上的很多地方也生活着一些百岁老人，他们似乎有着神奇的健康力量。他们非常健康，似乎对衰老相关疾病、慢性炎症和感染性疾病的易感性很低。他们不会患上肥胖症、糖尿病、高血压和癌症等随着年龄增长而不可避免会困扰我们的各种慢性疾病。
那么，百岁老人的肠道菌群是不是存在什么独特之处，是不是存在一些独特的肠道细菌成员能够抵抗致病性感染和其它环境压力源呢？确实是如此，百岁老人能够健康又充满活力地活到超过100岁就让我们羡慕不已，而他们的肠道菌群也是牛气满满。
近日，日本庆应义塾大学（Keio University）等机构的一项发表在《Nature》杂志上的研究发现，百岁老人的肠道中拥有一些独特的细菌，能够产生独特的次级胆汁酸，它们能够抑制病原菌的生长，预防疾病的发生。
这里引人注目的并不是肠道细菌的数量，而是它们的构成。肠道菌群一个完整的生态系统，由数量惊人的微生物物种组成，每一种微生物都在消化食物并排出各种代谢物。通过比较160名百岁老人与85-89岁老年人和21-55岁的年轻人的肠道菌群，研究人员发现百岁老人的肠道菌群中有一些特殊的细菌菌株。
与此同时，研究小组还观察了参与者粪便中的代谢物。令人惊讶的是，胆汁酸在百岁老人身上激增，但与通常消化脂肪的普通胆汁酸相比，这些胆汁酸来自细菌而不是肝脏。
深入研究后，研究人员从百岁老人的肠道中鉴定出了Odoribacteraceae科的一些菌株是这类胆汁酸的有力生产者，特别是一种叫做isoalloLCA的胆汁酸。这是85-89岁的老年人和21-55岁的年轻人所没有的“独特特征”。
次级胆汁酸是一种强大的物质，例如，之前对小鼠的研究就发现，它们可以调节免疫细胞，防止危险的微生物占领肠道。胆汁酸isoalloLCA在百岁老人身上较高的水平也引起了研究团队的兴趣，他们接下来想看看它到底有什么作用。
体外和动物实验均表明，这种胆汁酸可以对抗一系列革兰氏阳性的病原菌，它们甚至可以消灭艰难梭菌等院内常见的耐药性超级细菌，这些细菌会导致严重的腹泻，尤其是在服用抗生素的脆弱人群中，而且其使用的剂量要远低于之前测试过的任何胆汁酸。当感染艰难梭菌的小鼠被喂食含有这种胆汁酸的食物时，它们的身体很容易消除这种细菌，而且没有副作用。
因此，百岁老人这种肠道菌群特异性胆汁酸代谢可能可以保护肠道免受外来入侵者的侵袭，降低病原菌感染的风险，从而可能有助于维持肠道内环境稳定，并随着年龄的增长而保持其健康。肠道菌群可能掌握着百岁老人“长生不老”的秘诀。
年轻的菌群可以使衰老的大脑恢复活力
老年人群所面临的一大健康挑战是认知能力下降，随着全球人口老龄化的增加，这将越来越严重。如何维持健康的大脑和预防认知功能减退也成为助力健康老龄化的重要组成部分。
大量的研究已经确认肠道菌群是宿主免疫、新陈代谢和大脑健康的关键调节器。在衰老相关的免疫系统功能下降的同时，肠道菌群在正常衰老过程中也会经历组成和功能的巨大变化，这与炎症和认知能力下降有关。那么，调节肠道菌群是否可以延缓甚至逆转衰老相关的认知和行为障碍呢？
答案似乎是肯定的。近日，爱尔兰科克大学的研究团队在《Nature Aging》杂志上发表的一项研究发现，将年轻小鼠的粪便菌群移植给年老小鼠，可以帮助恢复衰老相关的免疫和神经认知障碍，帮助其恢复青春活力。
为了研究这一点，研究人员从3-4月龄的年轻小鼠身上提取粪便细菌，并将它们移植到20月龄的年老小鼠（以小鼠的标准来看，这已经很老了）肠道中。
研究人员首先注意到的是，接受来自年轻小鼠的粪菌移植的年老小鼠的肠道菌群开始变得与年轻小鼠相似，那些在年轻小鼠中更为常见的细菌变得更加丰富。
接下来，研究人员对年老小鼠的外周和神经免疫功能进行了一系列的测试。研究显示，小鼠随衰老而发生的一些免疫变化也通过移植年轻小鼠的菌群而发生了逆转。
年老小鼠肠道相关肠系膜淋巴结的先天免疫和适应性免疫对粪菌移植的调节也特别敏感。例如，给它们移植年轻小鼠的粪便菌群可以逆转衰老诱导的早期激活的CD8+ T细胞和CD103+树突状细胞的增加以及Ly6Chi单核细胞上激活标志物CD11b的表达下降。因此，移植年轻小鼠的肠道菌群可以选择性地调节年老小鼠的外周免疫，即肠道附近的免疫组织，从而恢复外周免疫的某些方面。
海马是大脑中与情绪、学习和记忆有关的关键脑区，尤其容易受到衰老的影响。海马的一些形态和功能改变与衰老相关的认知衰退以及神经发生减少和突触可塑性降低有关。小胶质细胞是大脑中的巨噬细胞，是介导神经炎症和维持过程的主要细胞类型。在过去的十年中，小胶质细胞已经成为中枢神经系统发育、稳态和功能的重要贡献者，它们的失调与正常衰老和神经退行性疾病期间的认知衰退有关。
随着衰老，海马中的小胶质细胞的形态会发生变化，研究显示，移植年轻小鼠的菌群后，小胶质细胞也恢复到年轻时的形态。小胶质细胞作为大脑中的巨噬细胞，为了感知感染物质、炎症和受伤或死亡细胞的存在，它会不停地勘察周围的环境。随着衰老，海马中小胶质细胞用来感知它们周围环境的一些基因会发生改变，这些基因与阿尔茨海默病等神经退行性疾病模型中的认知衰退密切相关，在移植年轻小鼠的菌群后，这些基因的表达也得以逆转。
年轻小鼠的菌群移植对年老小鼠海马的代谢组也会产生影响。研究发现，在年老小鼠的海马中有35个异常的代谢物在移植年轻小鼠的菌群后得以恢复，这些代谢物主要与氨基酸代谢有关，这对正常的大脑功能至关重要。总而言之，年老小鼠的海马在生理和生化上都变得与年轻小鼠的海马更加相似。
在行为水平上，研究人员通过一系列的行为测试，研究了移植年轻小鼠的菌群对衰老相关的认知障碍的影响。接受年轻小鼠菌群移植的年老小鼠在空间记忆方面的损伤得以改善，在水迷宫实验中，这些小鼠可以更好地记住迷宫的布局，很快地找到水中的平台。此外，移植年轻小鼠的菌群也可以显著降低年老小鼠的焦虑样行为，表现出在高架十字迷宫的开放臂中停留的时间显著增加。这些观察结果具有重要的临床意义，因为焦虑症在老年人群中非常普遍，并且与生活质量差和认知障碍相关。
总之，这一研究提供的数据表明，从年轻小鼠移植到年老小鼠的粪便菌群可以恢复其外周和大脑免疫的某些方面以及认知行为障碍，这就像是开启了年老小鼠的时光倒流按钮，让其重新恢复青春活力。
总结
随着年龄的增长，身体应对环境压力的能力变得越来越低，导致大量生理平衡的破坏，包括炎症、氧化应激、代谢功能紊乱和线粒体损伤，从而不可避免的导致各种衰老相关疾病的发生。
肠道菌群影响着人类赖以生存的方方面面，包括免疫、新陈代谢、激素平衡、认知能力和基因表达，在我们的健康和疾病中发挥着至关重要的作用。肠道菌群似乎也掌握着长寿的秘诀。我们只有照顾好我们的肠道菌群，它们才会好好地照顾我们。随着年龄的增长，保持健康的肠道菌群是健康衰老的一个主要生物标记，通过健康的饮食和生活方式调整肠道菌群的组成或将有助于老龄化与健康同行，助力全球健康老龄化，健康长寿，返老还童，或许也不再是梦想。
参考文献：
Sato, Y., et al. Novel bile acid biosynthetic pathways are enriched in the microbiome of centenarians. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03832-5
Boehme, M., et al. Microbiota from young mice counteracts selective age-associated behavioral deficits. Nat Aging 1, 666–676 (2021). https://doi.org/10.1038/s43587-021-00093-9
Heijtz, R.D., et al. Young microbiota rejuvenates the aging brain. Nat Aging 1, 625–627 (2021). https://doi.org/10.1038/s43587-021-00100-z