专题笔谈 | 碘131在甲状腺癌术后复发诊治中应用
通信作者：林岩松教授
慕转转医师
【引用本文】慕转转，林岩松. 131I在甲状腺癌术后复发诊治中应用[J]. 中国实用外科杂志,2021,41(8):860-864.
131I在甲状腺癌术后复发
诊治中应用
慕转转，林岩松
中国实用外科杂志,2021,41(8):860-864
基金项目：国家自然科学基金（No. 81771875）；中国医学科学院中央级公益性科研院所基本科研业务费专项资金（No. 2019XK320009）；国家重点研发计划“政府间国际科技创新合作/港澳台科技创新合作”重点专项（No. 2019YFE0106400）
作者单位：中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院核医学科，疑难重症及罕见病国家重点实验室；核医学分子靶向诊疗北京市重点实验室，北京 100730
通信作者：林岩松，E-mail：linys@pumch.cn
1 DTC复发的定义
由于DTC病灶生长缓慢的特点，有关其肿瘤复发与初始治疗后疾病持续的概念一直很难界定及区分。有研究将维持无病状态1年以上又出现新的病灶界定为复发，反之则为持续，但该界定仍然存在较多争议。持续或复发病灶可以出现在甲状腺床，也可通过淋巴道、血行或种植等途径转移出现在甲状腺床以外的部位，如颈部区域淋巴结转移、远处转移等。目前各类相关研究大多将复发定义为“在一段无疾病期后又出现肿瘤复发的临床证据，如可疑淋巴结、甲状腺床结节或高度可疑转移性病变”，即结构性复发的证据［2-3］。而部分研究者根据临床经验又将复发详分为“生化复发”和“结构性复发”，但针对“生化复发”所定义的标准不尽相同［4-5］。Llamas-Olier等［4］将其定义为“抑制性甲状腺球蛋白（thyroglobulin, Tg）水平≥1 μg/L或刺激性Tg水平≥2 μg/L，或连续随访监测血清抗甲状腺球蛋白抗体（anti-thyroglobulin antibody，TgAb）水平逐渐升高”。
2 131I在DTC复发诊断中的作用
DTC病人在初始治疗后需进行规律随访复查，以实时动态监测其复发风险及病情变化。通常在初始治疗后6～12个月行131I诊断性全身显像（diagnostic whole-body scan，Dx-WBS）及血清Tg、TgAb水平监测来评估前期治疗疗效。Dx-WBS对可疑复发病灶可进行定位、定量及摄碘功能的评估。一次Dx-WBS即可清晰显示全身病灶情况，同时进行单光子发射计算机断层摄影术联合同机CT扫描图像融合技术（SPECT-CT）可对摄碘病灶的识别和定位产生增益作用［6］。若血清Tg水平明显升高但Dx-WBS呈阴性结果，则提示病灶不摄碘可能，此时应针对DTC常见复发转移部位进行其他影像学检查，如颈部超声、胸部CT、脑MRI等，必要时行18F-氟脱氧葡萄糖（18F-FDG）-正电子发射断层成像（ PET-CT）进行病灶的探查；其他影像学检查均阴性则提示仅“生化复发”可能。 Dx-WBS用于病灶探查的能力易受到诊断用131I剂量、显像设备分辨率、成像技术、病人低碘准备等多种因素的影响［7］。一般推荐的诊断所用131I剂量为3～5 mCi。为减少体内稳定碘的干扰，131I显像及治疗前2～3周应进行低碘饮食（碘摄入量<50 μg/d）；1~2个月内避免应用碘造影剂；避免服用胺碘酮等影响碘摄取或代谢的药物。
3 131I在DTC复发治疗中的作用
DTC复发多表现为区域淋巴结转移或局部残余病灶进展，主要以手术治疗为主，131I治疗为辅；另外，在出现生化复发及远处组织复发时，是否应给予131I治疗均需结合多种因素考虑。因此，在明确复发后应同时进行治疗前评估，以辅助决策后续具体治疗方案，以及选择131I治疗时个体化治疗剂量的制定。 3.1 治疗前评估 治疗前评估本质上是在特定时间进行的病情实时动态评估，评估内容主要包括两方面，即血清学与影像学［8］。
3.1.1 血清学项目 主要以Tg、TgAb及促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）为主。血清Tg是DTC重要的分子标记物，初始治疗后血清Tg水平上升常提示肿瘤复发。TgAb阳性时，Tg水平的检测会受到显著干扰，此时需同时进行TgAb趋势的监测，若呈持续上升趋势也提示复发可能。由于血清Tg、TgAb同时会受到TSH水平的影响，因此在监测上述两指标时宜尽量保持TSH水平的稳定，主要通过调整左甲状腺素片（LT4）剂量来控制。
3.1.2 影像学评估项目 主要包括颈部超声、Dx-WBS、平扫CT等，根据需要可选择全身骨扫描、MRI或18F-FDG PET-CT等其他检查项目。影像学检查目的在于明确复发病灶的位置及肿瘤负荷，另外很重要的一点是，明确病灶的摄碘功能。Dx-WBS对于病灶摄碘功能的判断具有尤为重要的作用，同时通过Dx-WBS可直观地评估摄碘性复发灶的位置及负荷情况。而临床极度怀疑复发但Dx-WBS未发现异常时，应考虑病灶不摄碘的可能性，18F-FDG PET-CT对此可具有很好的补充作用。另外，基因特征也有助于预测病灶的摄碘性。BRAFV600E突变者的远处转移灶摄碘能力明显下降［9］，协同TERT启动子突变时更是显著降低了病灶的摄碘功能及131I治疗疗效［10］。
3.2 生化复发的131I治疗 仅有血清Tg或TgAb水平升高而无结构性病变的情况常被称为“Tg（ ）影像学（-）”。DTC经初始治疗后呈无疾病状态而经过一段时间显示“Tg（ ）影像学（-）”的情况时常提示生化复发。研究显示，存在低水平且稳定的血清Tg而无结构性病变时对病人生存期及生活质量无显著影响［11］，因此可在TSH抑制治疗下积极随访。2015年美国甲状腺协会（American Thyroid Association，ATA）推荐随访的Tg界值为停服LT4时<10 μg/L，注射重组人促甲状腺激素（recombinant human thyroid-stimulating hormone，rhTSH）时<5 μg/L［12］。针对血清Tg或TgAb水平持续上升而无结构性病灶存在证据的病人，ATA指南及美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）最新发布的甲状腺癌指南均推荐可行一次100 mCi及以上剂量的经验性131I治疗，并行治疗后全身显像（post-treated whole-body scan，Rx-WBS）［12-13］。此时经验性131I治疗有两方面目的，一方面是对隐匿病灶的经验性打击，另一方面为辅助定位摄碘性病灶。研究显示，约50% Dx-WBS显示阴性的病人在大剂量131I治疗后的Rx-WBS可定位到摄碘性病灶［14］。对于一次治疗后未达到疗效满意（excellent response, ER）（即血清抑制性Tg水平<0.2 μg/L或刺激性Tg水平<1.0 μg/L；影像学阴性）的病人是否需行再次131I治疗应参照前次131I治疗反应的评估（疗效反应应至少在131I治疗后6～12个月进行评估），仅对前次131I治疗后Rx-WBS定位到摄碘性病灶且治疗反应良好的病人考虑再次131I治疗 ［12-13］。既往研究结果显示，经验性131I治疗后约半数病人的血清Tg水平会出现下降［15-16］，但病人的生存期并未得到改善［17］。因此决策治疗时应充分权衡病人的长期临床获益及治疗相关风险。
3.3 局部复发的131I治疗 DTC的复发以区域性淋巴结复发（lymph node recurrences，LNR）最为常见［18］。根据研究报道，在初始治疗即进行积极手术及131I辅助治疗后，仍有2%~24%的病人发生LNR［19-20］。目前国内外相关指南指出，针对可切除的颈部复发病灶，手术仍然是首选的治疗方式；当颈部复发灶不可切除或与颈部重要脏器关系紧密，手术损伤风险较大时，若Dx-WBS提示病灶摄碘则考虑行131I治疗［12-13］。
此外，考虑到针对复发病灶行再次手术时易存在如组织粘连等情况，部分病人经手术治疗并不一定能够有效清除复发灶。因此，再次术后应进行术后131I治疗前的再评估，以实时动态评估此次手术治疗效果、疾病残存情况及病灶摄碘能力，充分权衡131I治疗的风险及获益，辅助决策是否需要131I治疗。再评估主要结合术中病灶切除情况及术后病理学检查结果，进行血清学和影像学两方面的探查，具体检查项目同3.1部分。
经上述评估若提示病人已达ER，则无需131I治疗；若评估结果提示无结构性疾病存在的证据，但血清Tg或TgAb水平仍存在可疑升高，则参照上述3.2部分进行处理；若再次评估提示仍有摄碘性病灶，则行131I治疗以辅助病灶的清除。Piccardo等［21］的研究结果提示，针对初始治疗后（包括全甲状腺切除术及131I治疗）局部淋巴结复发行颈侧区淋巴结清扫后，辅以131I治疗可延长抑制性Tg水平≥1 μg/L的病人的无进展生存期（progression-free survival，PFS）。而另一项纳入102例DTC病人的回顾性研究结果显示，针对复发或持续病灶行再次手术及131I治疗的病人的临床结局并未优于仅接受再次手术的病人，两组的结构性复发率分别达36%和19%［22］。但由于此研究无法排除接受131I治疗的病人本身疾病状态重于未接受131I治疗者，及未进行病灶摄碘性判断的亚组分析，因此上述结论还需大样本队列研究结果的进一步验证。同时也提示，行术后131I治疗前的再评估以把握131I治疗的指征尤为重要。
3.4 远处复发的131I治疗 远处复发病灶若为单发或较为局限可首先考虑局部治疗方式，如手术、射频消融等。若为多发性复发灶，处理原则同远处转移性病灶。治疗前仍需进行术后再评估以明确体内病灶的位置及负荷情况、复发灶摄碘性等特征。针对摄碘性病灶推荐行131I治疗，并行Rx-WBS以辅助判断碘治疗效果，同时为后续治疗决策提供参考依据。研究显示，对于碘治疗反应良好的远处转移性DTC病人，131I治疗可很好地改善其生存期［23-24］。DTC常见的远处复发或转移部位依次为双肺、骨、脑等［23, 25］，其中肺转移病人最能从131I治疗中获益。肺部微小转移的摄碘性病人经131I治疗有望达到完全缓解的状态，因此针对这部分病人，只要病灶仍然摄碘，可进行重复131I治疗，治疗间隔时间推荐为6～12个月［12, 26-27］。131I治疗对于骨转移病人很难达到治愈，但针对摄碘性骨转移灶仍可使病情缓解或维持相对稳定的状态，为病人带来生存获益［28］。对于脑转移病人，不论病灶摄碘性如何，均应首先考虑外科手术切除及外照射治疗［29］；131I治疗可作为选择方式之一，但应同时密切监测可能引起的脑组织水肿甚至脑疝等严重不良反应。
131I治疗剂量的确定主要有三种：经验性治疗剂量、根据血液或身体中辐射剂量确定法和根据肿瘤吸收剂量确定法。关于何种治疗剂量确定法最佳仍无定论［30-31］。目前国内仍以经验性治疗剂量为主，推荐131I剂量为150～
200 mCi，可根据复发灶位置和负荷情况、病人年龄、体重、肾功能等因素进行剂量调整。对于年龄超过70岁的老年病人，出于对最大组织耐受剂量考虑，采用经验性剂量法时应避免给予＞150 mCi的131I剂量［12］。
针对不摄碘但明确有结构性疾病的病人，经验性131I治疗不太可能产生显著的杀瘤效果［32］，因此一般不做推荐。若病情相对稳定可考虑TSH抑制治疗下密切随访。研究显示，针对这部分不摄碘的远处转移性病人，仅TSH抑制治疗下其中位PFS可达54.4个月［33］。若病情进展、存在症状或侵犯重要组织脏器等则应考虑靶向治疗、放疗等其他治疗方式，寻求多学科团队的综合管理［34］。
总之，DTC由于其惰性进程，死亡风险低，复发应成为其重点被关注的问题。由于大部分DTC病灶保留了甲状腺独特的摄碘特性，使得131I这一放射性核素在其诊治中发挥了重要作用。在诊断方面，131I全身显像可有助于复发灶的定位、定量及摄碘功能的评估。在治疗方面， 131I是不可切除的局部与远处摄碘性病灶的重要治疗手段。另外，131I治疗前评估是一项不可或缺的步骤，旨在为个体化、精细化的DTC复发病人管理提供指导，为131I治疗决策提供依据。
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（2021-06-24收稿）