ALK之路｜阿来替尼一线地位无可撼动，耐药后依然有选择！

　　

　　ALK+NSCLC患者一线治疗药物阿来替尼已进入国家医保，较纳入医保前价格降低70%，显著低于国内其他已上市的ALK抑制剂价格。

　　“钻石突变”ALK阳性NSCLC一线治疗现状

　　目前，ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的药物治疗发展迅速。研究数据证实，ALK+NSCLC患者接受二代ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）阿来替尼一线治疗后，中位无进展生存期（PFS）长达34.8m，显著优于其他方案（图1），同时有着更好的安全性（图2）。

　　

　　图1 阿来替尼一线治疗有显著更长的PFS

　　

　　图2 阿来替尼一线治疗安全性显著更佳

　　鉴于这些研究数据，2019版美国国家综合癌症网络（NCCN）指南、2019版中国临床肿瘤学会（CSCO）指南及2019版欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南等国内外权威指南均一致推荐阿来替尼作为ALK+NSCLC患者的一线优先选择。坚实的循证医学证据及指南的力荐，奠定了阿来替尼不可撼动的一线治疗地位。

　　阿来替尼一线耐药后的治疗探索

　　权威指南推荐

　　指南和文献为我们提供了一些有效策略（表1）。

　　表1 耐药后常用策略

　　

　　目前的治疗模式探索

　　目前认为，阿来替尼耐药后，采取“2+X”治疗模式不失为一种有效手段。“2”即二代ALK-TKI阿来替尼，X指的可以是其他ALK-TKI，其他治疗手段或联合策略。下面我们来分别介绍。

　　▍阿来替尼→序贯其他ALK-TKI

　　ALK+NSCLC患者经ALK-TKI治疗后，出现耐药是不可避免的现象，这可能与ALK基因的再次点突变有关。 二代ALK-TKI治疗后会发生更高比例的ALK激酶域耐药突变。 此类耐药属于ALK依赖性耐药。

　　阿来替尼的优势在于耐药后继续使用靶向治疗的可能性比其他二代ALK-TKI要高，更换ALK-TKI后，患者依然可以得到有效治疗（表2）。

　　表2 阿来替尼耐药后，更换ALK-TKI仍可获得有效治疗

　　

　　▍阿来替尼→序贯其他治疗手段

　　另一类耐药机制为ALK-TKI获得性耐药，即非ALK依赖性耐药。机制之一为细胞内旁路激活，此类耐药如有可针对靶点，首选靶向治疗，如EGFR/MET/BRAF/ROS1等靶向药物。

　　无可用靶向药物时，若PD-L1≥1%，可采用Atezolizumab（Atezo）等免疫单药；若PD-L1不详，不妨采取二线免疫联合治疗。常用升级治疗方案依次为：化疗——化疗+贝伐珠单抗（Bev）——Atezo+化疗——Atezo+化疗+Bev。

　　当耐药机制属于组织学、表型等改变时，可选择对症治疗或联合治疗。

　　▍阿来替尼+联合策略

　　

• 　　联合策略1：当耐药机制为ALK依赖性耐药中的GCN↑/基因扩增时，可选择ALK-TKI联合Hsp90抑制剂克服ALK基因拷贝增加/扩增耐药。

  　　

　　

• 　　联合策略2：阿来替尼耐药后，联合贝伐珠单抗继续治疗。2期临床研究证实，阿来替尼耐药后，联用贝伐珠单抗能带来进一步的生存获益：中位总生存期（OS）为32m，DCR达67%。

  　　

　　

• 　　联合策略3：阿来替尼耐药后，联合化疗继续治疗。多中心回顾性研究显示，在化疗基础上继续联合二代ALK-TKI的患者，相较于单纯接受化疗的患者，PFS更长（6.8m vs 3.2m）。

  　　

　　可见，阿来替尼一线治疗耐药后，患者依然有非常充足的治疗选择（图3）。耐药问题不应成为ALK+NSCLC患者一线应用阿来替尼的阻碍。

　　

　　图3 二代ALK-TKI一线耐药后的解决方案十分清晰

　　总而言之，将二代ALK-TKI阿来替尼用于一线治疗，将为患者带来更长的PFS，其长期获益今天尚无法预估。越好的药物，越应当用于一线治疗，从而为患者提供更多机会和更大获益。

　　小结

　　

• 　　根据坚实的临床研究数据以及国内外权威指南推荐，阿来替尼是目前ALK+NSCLC患者的优选一线治疗方案，中位PFS长达34.8m，优于现有其他ALK-TKI治疗方案，且安全性令人放心；

  　　

　　

• 　　阿来替尼一线治疗后的临床证据不断累积，例如换用其他ALK-TKI，其中Lorlatinib已获批用于阿来替尼一线后治疗，联用靶向药物、免疫治疗药物或化疗也是可行选项，因此二代ALK-TKI一线治疗耐药后依然有丰富的治疗选择；

  　　

　　

• 　　阿来替尼降价70%后已全线进入国家乙类医保，显著低于国内其他已上市ALK抑制剂的价格。这必将大大提高药物可及性、减轻患者经济负担。

  　　

　　专家简介

　　

　　刘晓晴教授

　　刘晓晴，解放军总医院第五医学中心肺部肿瘤科主任医师、教授，博士生导师。 中央军委保健专家、CSCO理事会理事、 CSCO小细胞肺癌专家委员会副主任委员、 中国抗癌协会肺癌专业委员会委员、 精准医学与肿瘤康复专业委员会副主任委员、 中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会副主任委员、 中国老年肿瘤专业委员会肺癌分委会常委、 中国抗癌协会化疗专业委员会委员、 中国药学会抗肿瘤药物专业委员会委员等。 《中国肺癌杂志》《临床肿瘤学杂志》《国际肿瘤学杂志》《肿瘤研究与临床》《临床防治与研究》《临床肿瘤学论坛》《肿瘤医学论坛》及JTO中文版杂志编委。

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