布加替尼治疗ALK阳性NSCLC患者的疗效和安全性

　　近日，Journal of Clinical Oncology 发表了 ALTA-1L研究的第二次中期分析数据，进一步支持布加替尼给ALK 阳性NSCLC患者带来了明显获益。

　　ALTA-1L研究是一项多中心、开放标签、随机Ⅲ期研究，旨在比较布加替尼与克唑替尼用于未经ALK抑制剂治疗的ALK阳性晚期NSCLC患者的疗效和安全性。研究纳入275例ALK阳性的ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者，先前未经ALK抑制剂治疗，针对局部晚期或转移性NSCLC的全身治疗不超过1个，允许伴有无症状的CNS转移。

　　患者按1∶1随机分配至布加替尼组（137例，前7天90mg起始，然后增至180mg qd）或克唑替尼组（138例，250mg bid），治疗至疾病进展、出现不可耐受的毒性或因其他原因终止治疗。分层因素包括基线时脑转移状态、先前针对局部晚期或转移性疾病的化疗。每8周评估1次疾病状态，经独立盲法评估委员会（BIRC）判定疾病进展后，允许克唑替组患者交叉至布加替尼组接受治疗。

　　主要研究终点为BIRC按RECIST v1.1评估的PFS。关键的次要终点包括确认的客观缓解率（ORR）、确认的颅内ORR、颅内PFS、总生存期（OS）、缓解持续时间，安全性以及总体健康状况(GHS)/生活质量(QoL)评分较基线变化值。首次中期分析在PFS事件出现99例时进行，第二次中期分析在PFS事件出现150例时进行。

　　研究结果

　　截至2019年6月28日第二次中期分析时，布加替尼组75例（55％）和克唑替尼组23例（17％）患者仍在接受研究治疗，中位随访时间分别为24.9和15.2个月。

　　相比克唑替尼，布加替尼在BIRC评估的PFS中的优势表现一致（危险比[HR]，0.49 [95％CI，0.35至0.68]；P < .0001；中位数，24.0 v 11.0个月）。研究者评估的PFS HR为0.43（95％CI，0.31至0.61；中位数，为29.4 v 9.2个月）。这种获益在各亚组之间是一致的。

　　BIRC评估确认的ORR在布加替尼组为74%，克唑替尼组为62%。确认的应答者（95％CI）的中位缓解持续时间布加替尼组未达到（19.4个月~未达到），克唑替尼组为13.8个月（9.3~20.8个月）。

　　截至2019年6月28日，已有70例患者死亡（布加替尼33例[24％]；克唑替尼37例[27％]）。布加替尼2年OS率为76％（67％~82％），克唑替尼组为74％（65％~80％））（HR，0.92 [95％CI，0.57~1.47];P =0 .771）。

　　基线有无脑转移患者的疗效

　　基线时伴可测量脑转移灶的患者布加替尼组为18例，确认的颅内ORR为78%，克唑替尼组23例患者基线时伴脑转移，确认的颅内ORR为26%。基线脑转移患者BIRC评估的2年颅内PFS率布加替尼组为48％，克唑替尼组为15％，而基线无脑转移的患者两组分别为74％和67％。

　　最常见的≥3级治疗后出现的不良事件在布加替尼组为血肌酸磷酸酶升高、血脂肪酶升高和高血压，克唑替尼组为丙氨酸转氨酶升高、天冬氨酸转氨酶升高和脂肪酶升高。任一级别的间质性肺病/肺炎在布加替尼组为5%，克唑替尼组为2%，两组因不良事件停药的比例分别为13%和9%。

　　健康相关生活质量

　　与克唑替尼相比，布加替尼与延迟恶化时间和延长改善时间（GHS / QoL评分）有关。GHS / QoL评分恶化的中位时间布加替尼组为26.7个月，克唑替尼组为8.3个月（HR，0.70 [95％CI，0.49至1.00]；P= .049）。接受布加替尼治疗的患者GHS / QoL改善时间也更长（未达到vs 12.0个月；HR，0.27 [95％CI，0.14至0.49]；P <.0001）。

　　结论

　　第二次ALTA-1L中期分析的结果证实，对于ALK TKI阳性NSCLC患者，布加替尼的总体疗效和颅内疗效均优于克唑替尼。而且布加替尼耐受性良好、生活质量得到显著改善，使其成为ALK阳性NSCLC有前景的一线治疗选择。