HER2阳性或HR阳性乳腺癌二线靶向药物：拉帕替尼
2007年，美国FDA批准拉帕替尼联合卡培他滨治疗HER2阳性的，既往接受过包括蒽环类、紫杉醇、曲妥珠单抗(赫赛汀)治疗的晚期或转移性乳腺癌患者。
2010年，FDA批准拉帕替尼联合芳香酶抑制剂来曲唑治疗曾接受激素治疗并且 HER2阳性或激素受体（HR）阳性的转移性乳腺癌患者。
2013年，拉帕替尼于中国上市，用于治疗HER2阳性且既往接受过包括蒽环类、紫杉类、曲妥珠单抗治疗的晚期或转移性乳腺癌患者。
商品名：TYKERB（泰立沙）
通用名：lapatinib（拉帕替尼）
靶点：HER2
厂家：GSK（葛兰素史克）
美国首次获批：2007年
中国首次获批：2013年
获批适应症：乳腺癌
规格：250mg*70
推荐剂量：
1.联合卡培他滨治疗：每次1250mg，第1～21天每日1次，联合卡培他滨，每次2000mg/m2，第1～14天每日一次，分2次给药
2.联合来曲唑：每次1500mg，每日一次，联合来曲唑，每次2.5mg，每日一次
价格：250mg*70：4669元
HER2阳性转移性乳腺癌
拉帕替尼联合卡培他滨治疗乳腺癌的疗效和安全性在一项随机的Ⅲ期试验中进行了评估。入组患者为在接受包括蒽环类药物、紫杉类药物或曲妥珠单抗治疗后进展的HER2阳性的局部晚期或转移性乳腺癌。
患者被随机分为两组，分别接受拉帕替尼（每日一次，每次1250 mg）+卡培他滨（每日2000 mg/m2，分两次给药，每21天的第1-14天给药）或卡培他滨（每日2500 mg/m2，分两次给药，每21天的第1-14天给药）治疗。
本次试验主要观察终点为疾病进展时间(TTP)，TTP被定义为从随机化到与乳腺癌相关的肿瘤进展或死亡的时间。
入组患者的人群特征为：中位年龄53岁，14%大于65岁；91%是白人；97%的患者为IV期乳腺癌；48%的患者为雌激素受体阳性 (ER+)或孕激素受体阳性 (PR+)， 95%的患者为HER2 阳性；约95%的患者曾接受过蒽环类药物、紫杉类药物和曲妥珠单抗的治疗。
试验结果表明，独立委员会评估的两组患者（拉帕替尼+卡培他滨 VS 卡培他滨）的RR（反应率）为23.7% VS 13.9%，中位TTP为27.1周 VS 18.6周。
研究者评估的两组患者（拉帕替尼+卡培他滨 VS 卡培他滨）的RR（反应率）为31.8% VS 17.4%，中位TTP为23.9周 VS 18.3周。
随访2年后，两组患者（拉帕替尼+卡培他滨 VS 卡培他滨）的中位OS为75周 VS 65.9周。
阿帕替尼联合卡培他滨最常见的不良反应有：腹泻（65%）、跖掌红斑感觉异常综合征（53%）、恶心（44%）、皮疹（28%）、呕吐（26%）、粘膜炎症（15%）、口腔炎（14%）、肢体疼痛（12%）、呼吸困难（12%）、消化不良（11%）、背痛（11%）、皮肤干燥（10%）、失眠（10%）。
阿帕替尼联合卡培他滨最常见的3级不良反应有：腹泻（13%）、跖掌红斑感觉异常综合征（12%）、呼吸困难（3%）、恶心（2%）、呕吐（2%）、皮疹（2%）、肢体疼痛（1%）、背痛（1%）、消化不良（<1%）、失眠（<1%）。
阿帕替尼联合卡培他滨最常见的4级不良反应有：腹泻（1%）。
阿帕替尼联合卡培他滨最常见的实验室异常数据有：血红蛋白异常（56%）、AST异常（49%）、总胆红素异常（45%）、ALT异常（37%）、中性粒细胞异常（22%）、血小板异常（18%）。
阿帕替尼联合卡培他滨最常见的3级实验室异常数据有：总胆红素异常（4%）、中性粒细胞异常（3%）、AST异常（2%）、ALT异常（2%）、血红蛋白异常（<1%）、血小板异常（<1%）。
阿帕替尼联合卡培他滨最常见的4级实验室异常数据有：中性粒细胞异常（<1%）、AST异常（<1%）。
HR阳性转移性乳腺癌
在一项双盲、安慰剂对照、多中心研究中，评估了拉帕替尼联合来曲唑的疗效和安全性。试验共入组1286名激素受体（HR）阳性转移性乳腺癌的绝经后妇女，她们之前没有接受过转移性疾病的治疗。
所有患者随机分组，分别接受拉帕替尼（每次1500mg，每日一次）+来曲唑（每次2.5mg，每日一次）或来曲唑单药治疗。
在所有被随机分配到治疗组的患者中，219名(17%)患者HER2阳性， 952例(74%)患者HER2阴性，115例(9%)患者的HER2状态未得到确认。
入组患者的人群特征为：中位年龄63岁，45%为65岁或以上；84%的患者是白人；大约50%的HER2阳性人群之前接受过辅助/新辅助化疗，56%之前接受过激素治疗，仅有2例患者曾接受曲妥珠单抗治疗。
本次试验主要观察终点为无进展生存期（PFS）。
试验结果表明，HER2表达阳性的两组患者（拉帕替尼+来曲唑 VS 来曲唑）的RR为27.9% VS 14.8%，中位PFS为35.4周 VS 13周；HER2表达阴性的两组患者的RR为32.6% VS 31.6%，中位PFS为59.7周 VS 58.3周。
拉帕替尼联合来曲唑最常见的不良反应有：腹泻（64%）、皮疹（44%）、恶心（31%）、疲劳（20%）、呕吐（17%）、头痛（14%）、皮肤干燥（13%）、脱发（13%）、瘙痒（12%）、无力（12%）、厌食（11%）、指甲异常（11%）、鼻出血（11%）。
拉帕替尼联合来曲唑最常见的3级不良反应有：腹泻（9%）、疲劳（2%）、呕吐（1%）、皮疹（1%），其余不良反应均<1%。
拉帕替尼联合来曲唑最常见的4级不良反应有：腹泻（<1%）、呕吐（<1%）。
拉帕替尼联合来曲唑最常见的实验室异常数据有：AST异常（53%）、ALT异常（46%）、总胆红素异常（22%）。
拉帕替尼联合来曲唑最常见的3级实验室异常数据有：AST异常（6%）、ALT异常（5%）、总胆红素异常（<1%）。
拉帕替尼联合来曲唑最常见的4级实验室异常数据有：ALT异常（<1%）、总胆红素异常（<1%）。
HR阳性/HER2阳性转移性乳腺癌
拉帕替尼联合芳香化酶抑制剂(AI)的有效性和安全性在另一项随机Ⅲ期试验中得到证实。入组对象为在先前的曲妥珠单抗化疗或内分泌治疗后进展的激素受体阳性(HR+)/ HER2阳性转移性乳腺癌患者。
共有355例患者被随机分组，分别接受治疗：
1.拉帕替尼（每次1000 mg，每日一次）+曲妥珠单抗（初始剂量为8 mg/kg，然后每3周维持给药剂量为6 mg/kg ）+ AI（来曲唑2.5 mg每日一次/依西美坦25mg每日一次/阿那曲唑1mg每次）；
2.曲妥珠单抗+AI；
3.拉帕替尼（每次1500 mg，每日一次）+ AI 。
该试验的主要观察终点为无进展生存期（PFS）。所有患者的中位年龄为56岁，70%是白人。
试验结果表明，三组患者（拉帕替尼+曲妥珠单抗+AI VS 曲妥珠单抗+AI VS 拉帕替尼+AI）的RR为22.5% VS 8.5% VS 12.7%，中位PFS为11个月 VS 5.6个月 VS 8.3个月。
三组患者（拉帕替尼+曲妥珠单抗+AI VS 曲妥珠单抗+AI VS拉帕替尼+AI）最常见的不良反应有：腹泻（69% VS 51% VS 9%）、皮疹（54% VS 44% VS 5%）、甲沟炎（30% VS 15% VS 0%）、恶心（22% VS 22% VS 9%）、食欲下降（18% VS 13% VS 3%）、口腔炎（17% VS 13% VS 3%）……
三组患者（拉帕替尼+曲妥珠单抗+AI VS 曲妥珠单抗+AI VS拉帕替尼+AI）最常见的3级不良反应有：腹泻（13% VS 6% VS 0%）、皮疹（0% VS 3% VS 0%）、天冬氨酸转氨酶增加（0% VS 5% VS 4%）、丙氨酸转氨酶增加（0% VS 3% VS 4%）、甲沟炎（0% VS 2% VS 0%）……
三组患者均无4级不良反应或4级不良反应发生率<1%。
警告注意事项
左室射血分数降低
肝脏毒性
严重肝损伤患者应减少剂量
腹泻
间质性肺疾病/肺炎
QT间期延长
严重的皮肤反应
胚胎毒性
参考资料：
https://www.us.tykerb.com
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