【NCCN指南】免疫治疗不良反应处理策略第六篇（终结篇）
免疫检查点抑制剂阻断T细胞负性调控信号、解除免疫抑制、增强T细胞抗肿瘤效应的同时，也可能异常增强自身正常的免疫反应，导致免疫耐受失衡，累积到正常组织时表现出自身免疫样的炎症反应，称为免疫相关不良反应。
本文将介绍免疫治疗出现神经系统不良反应时的处理策略。神经系统不良反应主要包括重症肌无力、格林-巴利综合征(GBS)、外周神经病变、无菌性脑膜炎、脑炎、横贯性脊髓炎。
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重症肌无力表现为渐进性或波动性肌无力，通常由近端至远端。可能有延髓受累（即眼睑下垂、眼外运动异常致复视、吞咽困难、面部肌肉无力）和/或呼吸肌无力。肌炎和心肌炎可能同时发生。呼吸系统症状可能需要评估以排除肺炎。格林-巴利综合征（GBS）的米勒费舍尔变异型具有重叠症状（眼肌麻痹和渐进性无力）。
检测血乙酰胆碱受体（AChR）抗体和抗肌肉特异性酪氨酸激酶抗体（不需要诊断）；负压吸气（NIF）和肺活量（VC）的肺功能评估；检测血沉（ESR）、C-反应蛋白（CRP），肌酸磷酸激酶（CPK）、醛缩酶用于可能的重叠性肌炎；如果呼吸功能不全或CPK升高，则进行心脏检查、EKG、肌钙蛋白，对于可能并存的心肌炎者进行TTE检查；重复刺激的肌电图（EMG）和神经传导检查（NCS）；神经科会诊；根据症状考虑脑和/或脊柱MRI，以排除疾病引起的CNS受累。
若为中度，即某些症状妨碍日常生活活动，美国重症肌无力基金会（MGFA）严重程度Ⅰ级（只有眼部症状和体征）和MGFA严重程度Ⅱ级（轻度全身无力）。则暂停免疫治疗，接受吡啶斯的明30mg（每日3次），根据症状和耐受性，逐渐增加到最大量120mg，口服，每日4次；考虑口服小剂量泼尼松20mg/日，每3-5天增加5mg，达到1mg/kg/天的目标剂量，但不超过100mg/日（基于症状改善情况类固醇逐渐减量）。
若为重度，即自我照顾受限并需要提供援助、无力影响行走、任何吞咽困难、面肌无力、呼吸肌无力或快速进展的症状或MGFA严重程度Ⅲ-Ⅳ级（中至重度全身无力至肌无力危象）。则永久停止免疫治疗；住院治疗（可能需要重症监护室[ICU]水平的监测）；甲强龙1-2mg/kg/天（基于症状改善情况类固醇逐渐减量）；如果类固醇治疗时症状没有改善/恶化或症状严重，则开始血浆置换或IVIG；经常进行肺功能评估；每日神经病学评估；避免使用可能使肌无力恶化的药物。
格林-巴利综合征(GBS)常表现为渐进性，最常见的是对称性肌无力、深腱反射消失或减弱，可能涉及四肢、面部、呼吸和延髓&动眼神经，可能有自主神经失调，起病时常有腰背部和大腿疼痛。
住院治疗、ICU水平的监护；神经科会诊；脊柱MRI±增强（排除压迫性病变）；腰椎穿刺；格林巴利综合症（GBS）变异型（米勒费舍尔变异型GQ1b与共济失调和眼肌麻痹相关）的血清抗体检测；肺功能检查（NIF/VC）。
若为中度(部分症状限制日常生活活动)或重度（自我照顾受限并有必要提供援助、无力影响行走、任何吞咽困难、面肌无力、呼吸肌无力或快速进展的症状），则永久停止免疫治疗；住院治疗，并迅速转为ICU水平的监测；除了冲击量甲强龙1g（每日一次×5日）外，开始IVIG或血浆置换治疗；经常进行神经学评估和肺功能监测；监测并存的植物神经功能失调；非阿片类药物治疗神经性疼痛。
外周神经病变表现为可表现为不对称或对称性感觉运动障碍。感觉障碍可能是疼痛或无痛性感觉异常或可能威胁生命的自主神经（如肠肌神经丛）功能障碍，反射减弱或消失，孤立性感觉障碍或感觉加下位运动神经元缺陷。由于肠肌间神经炎引起的胃肠轻瘫是一种罕见的与ICI治疗相关的毒性，可能会突然表现为严重的肠梗阻，推荐早期建立大剂量类固醇多学科管理协作组。
若为轻度，即不干扰功能和症状。则评估神经病变的其他原因，如：药物、感染、代谢/内分泌失调、环境暴露、血管或自身免疫性疾病、创伤等。根据神经病学考虑椎管成像。考虑暂停免疫治疗；监测症状一周（特别是监测疼痛或无力、步履艰难、共济失调或自主神经变化对工具性日常生活活动的新干扰）。
若为中度，部分症状妨碍日常生活活动，即疼痛，但没有无力或影响步态。评估神经病变的其他原因，如：药物、感染、代谢/内分泌失调、环境暴露、血管或自身免疫性疾病、创伤等。根据神经病学椎管成像；考虑EMG/NCS；考虑请神经科会诊。暂停免疫治疗；开始观察或口服泼尼松0.5-1mg/kg（治疗直至症状改善至≤1级，然后在4-6周以上的时间逐渐减量）；如果进展，开始甲强龙2-4mg/kg/天，并参见格林-巴利综合症治疗；加巴喷丁、普瑞巴林或度洛西汀治疗疼痛。
若为重度，即自我照顾受限并有必要提供援助、无力影响行走或呼吸问题，下肢无力、足下垂、症状快速进展。则按照格林-巴利综合症进行管理。
无菌性脑膜炎可伴有头痛、畏光和颈部僵硬，多半无发热，但可出现发热，可能有恶心/呕吐，精神状态应该是正常的（有别于脑炎）。脑+垂体MRI平扫+增强 ；AM皮质醇检测，以排除肾上腺功能不全；考虑腰椎穿刺；考虑请神经科会诊。
若为轻/中度，暂停免疫治疗；若为重度，永久停止免疫治疗；住院治疗；考虑静脉注射阿昔洛韦直至得到多聚酶链反应（PCR）结果；排除细菌和病毒感染，则可以密切监测类固醇或如果出现中/重度症状，考虑泼尼松0.5-1mg/kg/天或甲强龙1-2mg/kg/天。
脑炎表现为精神错乱、行为改变、头痛、癫痫发作、近期记忆丧失、意识水平低下、局灶性无力和言语异常。神经科会诊；脑MRI平扫+增强；腰椎穿刺；EEG评估亚临床癫痫发作；生化大组套、CBC、ESR、CRP、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）（如果怀疑血管炎病变）、甲状腺组套包括TPO和甲状腺球蛋白检测；CSF和血清中的自身免疫性脑病和副肿瘤组套检测。
如果是轻度，暂停免疫治疗；如果是中/重度，永久停止免疫治疗；住院治疗；考虑静脉注射阿昔洛韦直至得到PCR结果；试验甲强龙1-2mg/kg/天（一旦症状缓解，类固醇立即逐渐减量）；如果是重度或症状加重或出现寡克隆带，考虑冲击量的甲强龙1g（静脉注射每日一次×3-5天），加IVIG；如果自身免疫性脑病抗体阳性，或在7-14天后改善有限，或无改善，考虑利妥昔单抗。
横贯性脊髓炎表现为急性或亚急性无力或双侧感觉改变，常伴有深腱反射增强。神经科会诊；脊柱和脑MRI；腰椎穿刺；B12、HIV、快速血浆反应素（RPR）、 ANA、抗Ro/La抗体、TSH、水通道蛋白4、IgG、抗Hu和抗CRMP5/CV2副肿瘤组套检测；评估尿潴留、便秘。
永久停止免疫治疗；住院治疗；甲强龙冲击量1g/天×3-5天；积极考虑IVIG或血浆置换治疗。
参考资料：
《免疫检查点抑制剂治疗相关免疫相关不良事件管理指南》
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