卒中预警综合征的研究进展

2019-06-22 18:00

卒中预警综合征（stroke warning syndrome，SWS）是一种特殊的缺血性脑卒中综合征，其特点是反复、刻板样发作，持续时间短，症状逐渐加重，并容易出现相应解剖部位的梗死，也称血管预警综合征、腔隙预警综合征‍。SWS虽不常见，但其早期梗死风险很高，7d内梗死发生率高达60%左右，且临床预后不良。目前，SWS的病理生理机制尚未完全阐明，治疗方案也未达成共识，文中就目前对SWS的临床分型及特点、病理生理机制、治疗及预后等研究进展进行综述。

一、SWS临床分型及特点

1.1 内囊预警综合征（capsular warning syndrome）

内囊预警综合征最早由澳大利亚Donnan等（1993）提出，系指在24h内反复出现至少3次刻板样发作的短暂性运动和（或）感觉症状，累及包括面部、上肢、下肢中的2个及以上部位，无皮质受累表现（如忽视、失语、失用，等）的一组临床综合征。在随后的研究中，Staaf等将内囊预警综合征的发病时间范围重新定义为72h，先后也有研究将这一范围定义为48h甚至是7d（图1）。根据患者的临床表现和磁共振显像（MRI）弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）的特点可将内囊预警综合征分为4种类型：①单纯短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA），无后续脑卒中发生，DWI病灶位于丘脑（丘脑膝状体动脉支配区）或内侧苍白球（大脑前动脉支配区下部）；②在TIA后第2天或第3天出现脑卒中，轻度或中度偏瘫；③6次TIA后出现脑干梗死（脑桥与中脑交界部、基底动脉前内侧穿通动脉），直接累及锥体束，造成严重的瘫痪；④单纯TIA，无后续脑卒中发生，MR DWI未见异常。

随着对内囊预警综合征认识的不断深入，临床内囊预警综合征患者的报道也逐渐增多，其主要特征：①皮质下内囊部位缺血；②不伴有皮质症状如视觉忽略、失语或失用等，语言障碍表现为构音障碍；③主要表现为运动和（或）感觉功能障碍；④短时间内频繁、刻板的脑缺血发作，且发作间期可逐渐缩短；⑤易转化为脑梗死；⑥MR DWI可见梗死病灶主要位于内囊，也出现在丘脑、苍白球、壳核、放射冠和脑桥等部位；⑦血管成像技术或造影未发现大动脉狭窄。流行病学研究发现，虽然内囊预警综合征在所有TIA中仅占1.5%-4.5%，但其7d内梗死发生率可高达60%，且预后较差。

Donnan等报道的50例内囊预警综合征患者中，缺血症状发作次数为3-13次，每次缺血发作持续2min至4h，平均持续6.1min。经头颅CT检查，有50%的患者已经形成了新的梗死灶，而MRI检查后，这一概率上升至71.2%。Staaf等报道的8例内囊预警综合征患者，在初次缺血后的3d内，缺血症状共发作了4-17次，持续时间为2-90min，在随后的影像学检查中，有7例（87.5%）患者的MR DWI出现了新发病灶。目前临床对内囊预警综合征的重视不足，因此不少内囊预警综合征最终进展为脑梗死。

1.2 脑桥预警综合征（pontine warning syndrome）

Farrar等（1993）报道了临床症状符合内囊预警综合征标准而最终证实为左侧脑桥前部梗死的病例，引起了研究者对传统内囊预警综合征这一命名的思考。Benito-León等（2001）提出了脑桥预警综合征（图2）的命名，即临床表现符合内囊预警综合征诊断标准，且辅助检查显示脑桥存在新发梗死灶。Muengtaweepongsa等（2010）报道了11例符合脑桥预警综合征诊断标准的患者，5例为构音障碍和单纯运动性偏瘫，3例为构音障碍和共济失调性偏瘫，2例仅出现共济失调性偏瘫，1例为纯运动性偏瘫。这些患者的症状频繁波动，波动期间的症状与最初出现的症状相似，波动周期为1-7d，频率为每天1-14次，症状持续时间一般不超过1h，且所有患者在每一次发作间期均无症状，行MRI检查最终均显示为脑桥部位的梗死。脑桥预警综合征这一命名的提出，丰富了SWS的临床病例。

1.3 胼胝体预警综合征（callosal warning syndrome）

Nandhagopal等（2012）发表了1例病例报道，该患者临床表现符合内囊预警综合征诊断标准，但入院后行MRI检查显示为胼胝体区新发梗死灶，根据内囊预警综合征及脑桥预警综合征的命名惯例，提出了胼胝体预警综合征（图3）的概念。胼胝体预警综合征表现为以胼胝体损害症状为主的一系列短暂性症状，最初因为胼胝体缺血而引起的连接中断，随后进展为症状性缺血而导致胼胝体梗死，并伴有持续神经系统损害的体征，被认为是SWS的又一种临床类型。认识这一综合征的缺血性基础具有临床意义，因为这将避免诊断的不确定性，从治疗的角度看，胼胝体预警综合征可能对急诊静脉溶栓治疗的决定形成相当大的挑战。‍

Tassi等发表关于SWS研究文章，回顾了2008年4月至2013年1月因缺血性脑卒中住院的967例患者以及确诊为TIA的198例患者。分析病史、临床表现、血管危险因素、神经影像学检查和随访后，发现18例患者符合SWS的诊断标准（占脑卒中患者的1.8%），如果仅考虑TIA表现，则这一比率上升至8.3%。18例患者的平均年龄为（64.6±9.8）岁，最常见的危险因素为高血压和血脂异常，所有患者均无心律失常史，心电图均显示窦性心律。研究者将18例患者分为两组：①溶栓组，接受重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）静脉溶栓治疗（9例）。②不溶栓组，不接受rt-PA静脉溶栓治疗（9例），予氯吡格雷首次剂量300mg，之后75mg/d；高剂量阿托伐他汀（80mg/d）治疗。溶栓组的所有患者在同一天都有相同的症状，每一次发作和几次发作之间有2-4个间歇期，4例患者入院时无症状，临床表现以构音障碍和单纯运动偏瘫为主。不溶栓组的发作频率在2-8次，患者中构音障碍和单纯运动偏瘫同样是主要临床表现，治疗后对不溶栓组患者行头颅CT及MRI检查，所有患者均显示有缺血性病灶，6例为脑桥预警综合征，3例为内囊预警综合征。

Camps-Renom等进行了一项包括42例患者的研究，该研究筛选了2003至2013年符合SWS诊断标准的患者。42例患者中，有13例（31%）出现永久性神经功能障碍，29例（69%）症状完全消失。永久性神经损害发生前或症状完全缓解前的平均发作数为（5.1±2.3）次，而这些发作的持续时间是可变的，平均为21min。42例患者均行CT检查，其中4例（9.5%）为急性缺血性病变；14例（33.3%）为慢性小血管病变；11例（26.2%）患者除头颅CT扫描外，还进行了头颅MRI检查，其中8例（72.7%）为缺血性脑梗死。42例患者住院期间均行神经影像学检查（4例CT和38例MRI），其中30例（71.4%）出现急性缺血性病变，最常见的部位是内囊（50.0%），其他病变部位为桥脑（16.7%）、纹状体（16.7%）、丘脑（6.7%）、中脑（3.3%）、放射冠（3.3%）、小脑（3.3%）；81.3%为腔隙性脑梗死。上述两组研究结果均表明，SWS虽为TIA的一种特殊类型，但其病因复杂，机制不明，进展成永久性梗死比率高、预后差，需要临床医生加以重视。

SWS具有反复、刻板样发作，持续时间短等特点，故SWS与TIA是否存在某种相关性的这一问题也引起了争议。TIA是常见的缺血性脑血管病之一，2009年美国心脏协会（American Heart Association，AHA）和美国卒中协会（American Stroke Association，ASA）提出的TIA定义是指脑、脊髓、视网膜局灶性缺血所导致的、未伴发急性脑梗死的短暂性神经功能障碍。TIA的发生具有突发性、短暂性及可逆性，多数患者到医院就诊时临床症状基本消失，因此临床诊断上需要结合患者病史进行。SWS与TIA的主要区别要点见表1。

在辅助检查方面，CT脑灌注成像能很好地提示血流动力学情况，并能对TIA病情严重程度做出准确判断；MR DWI技术是利用水分子在不同组织间弥散差异性观察组织结构及异常组织。有研究表明，与CT检查比较，脑桥预警综合征检查在TIA的阳性率、发现缺血灶数目和病灶直径均更佳准确，且敏感度及特异度更佳，认为MR DWI技术在TIA患者病变部位、确定缺血范围方面更具优势。相比于TIA，目前国内外文献中所报道的符合SWS诊断的患者，入院后行MR DWI检查，均发现有新发的梗死灶形成。

SWS的病理生理机制复杂，目前尚未完全阐明，由于其为刻板、反复、逐渐加重的局灶性神经系统缺损而导致的梗死，提示SWS是内在的“血栓”性疾病，而不是隐匿性栓塞。常见的假设包括小血管单一动脉病变、小血管穿通动脉区域中的血流动力学改变。此外，还有文献提出分子水平的异常，如病灶周围代谢改变所致的间歇性去极化影响邻近运动通路也可能在该病中发挥重要作用。

2.1 小血管单一穿通动脉病变

据报道，81.3%的内囊预警综合征患者所形成的梗死灶为腔隙性脑梗死，表明SWS可能由小血管单一穿通动脉病变所导致。Fisher等（1965）在11例内囊区梗死患者的尸检中，发现2例大脑中动脉上壁、后壁动脉粥样斑块堵塞深穿支开口（豆纹动脉近端开口处）而形成腔隙性脑梗死的病例。Camps-Renom等进行了一项有关内囊预警综合征的临床特点和预后的多中心研究，研究发现高血压病是与内囊预警综合征相关的最常见脑血管病的危险因素，长期高血压所引起的颅内小动脉透明样变性或微动脉粥样硬化是血管的主要病理改变，进一步导致了穿通动脉血管高度狭窄。报道的42例内囊预警综合征患者中，有31例患者的病因为穿支动脉病变。这些研究均表明小血管单一穿通动脉病变很可能在SWS的发病机制中起到了一定的作用。

2.2 血流动力学改变

SWS患者的发作形式频繁刻板，有学者提出血流动力学改变这一脑血管病发生的重要病因可能也是SWS的主要发病机制。Schwarz等（2002）在一项关于体位对脑卒中患者颅内压及脑灌注影响的研究中建议，应单独建立脑卒中患者的最佳身体位置，而不是常规护理（患者靠背抬高）。Muengtaweepongsa等发现，一些患者在头部位置改变（头抬高）后症状加重，提示血流动力学衰竭机制可能在导致SWS发病中起一定作用。Lalive等（2003）报道了6例内囊预警综合征病例，这些患者均伴有间歇性血压降低，且与临床症状恶化相一致，接受全剂量静脉肝素治疗仍未能阻止病情的恶化。其中4例进展为腔隙性脑梗死、1例经平卧后症状改善、1例接受血管升压素治疗使其血压值保持稳定后神经症状完全恢复。表明血流动力学改变可能是导致SWS发病的又一病理生理机制，并且提示适当升高血压对SWS治疗的可行性。

2.3 显微镜下多血管炎

Tang等报道的内囊预警综合征患者中，免疫学检查显示血清抗核抗体效价升高、类风湿因子阳性、红细胞沉降率增快、核周型抗中性粒细胞胞质抗体（p-mllineutrophil cytoplasmic antibodies，p-ANCA）阳性；头颅MRI检查显示双侧基底节区新发梗死灶。急性双侧基底节区梗死通常提示存在高血压以外的病因，尤其是血管炎。为此，研究者做了进一步的临床及实验室检查加以鉴别：补体水平正常、冷球蛋白缺乏、ANCA的存在，排除了冷小叶性血管炎和过敏性紫癜；皮肤活检中没有嗜酸性粒细胞，排除了Churg-Strauss综合征。虽然中枢神经系统损害常受累于韦格纳肉芽肿，但大多数韦格纳肉芽肿患者含有细胞质ANCA（c-ANCA）而不是p-ANCA，且周围神经病变和紫癜在韦格纳肉芽肿中的发生率低于显微镜下多血管炎。因此研究者得出结论，该内囊预警综合征患者的发病机制为显微镜下多血管炎。

2.4 分子水平的异常

Staaf等提出，在内囊预警综合征患者中，病变局限于丘脑或苍白球内侧，并且未观察到经典运动通路的延伸。就此引发了SWS发病机制的又一问题：首先，由于内囊预警综合征症状的明显聚集（与通常在大血管动脉-动脉栓塞中发现的更广泛分离的临床事件不同），单个穿透动脉内的重复微栓塞的形成似乎不太可能；其次，在穿透动脉血流动力学基础上的间歇性低灌注也很难解释这种没有进一步症状的特征性反复发作；最后，研究者认为最大的可能是因分子水平的异常，如病灶周围代谢改变所致的间歇性去极化影响邻近运动通路，即间歇性梗死周围去极化所引起的。在他们的实验模型中，连续DWI检查已证明在脑卒中发作后的初始阶段，缺血区域将暂时或永久扩大。MR DWI、MRI波谱和电生理监测同时进行的研究表明，这种缺血病变体积的变化是由自发的播散蛋白导致的代谢紊乱（如乳酸升高和N-乙酰天冬氨酸减少）所造成的，间歇性梗死周围去极化这一假设在涉及皮质缺血以及涉及皮质下灰质结构的缺血性病变中也得到了充分的证实。然而，小规模人群脑卒中扩散指标变化的模式还未得到证实，进一步重复MR DWI检查研究将有助于探讨间歇性梗死周围去极化对缺血性脑卒中尤其是内囊预警综合征的临床特征，这一理论也有助于解释为什么抗血栓疗法对内囊预警综合征的疗效不十分显著。

2.5 其他

除上述病理生理机制外，目前的报道也提出其他可能的假设，包括血管痉挛、心源性或动脉-动脉栓塞等。此外，尚有个别大脑中动脉狭窄、静脉窦血栓形成以及自发性大脑中动脉夹层等导致SWS的病例报告。

目前报道的关于SWS的治疗方案：包括抗凝、抗血小板（包括单抗和双抗）、升压治疗、溶栓治疗及介入治疗等，以上治疗方案可单用或联用。但不同治疗方案对SWS的治疗效果尚无定论，临床上最重要的治疗目标是在症状波动期间预防梗死的形成。由于SWS是TIA的一种特殊类型，因此一些针对于TIA的传统治疗方法被认为对SWS有一定疗效，且越早治疗，越能够达到预防的目的。据报道，阿司匹林和氯吡格雷负荷剂量组合对4例内囊预警综合征患者治疗有效，肝素抗凝治疗也已被应用。此外，SWS发病可能与血流动力学改变、血压变化有关，故压力疗法（主要是去甲肾上腺素）已被建议作为治疗的选择。有学者提出，内囊预警综合征患者血清S100B蛋白水平与病情的严重度及预后相关，阿托伐他汀钙可以降低内囊预警综合征患者血清S100B蛋白水平，即抑制内囊预警综合征的炎症反应，阿托伐他汀还具有其他方面的脑保护作用，如增强纤溶活性、抑制血小板聚集反应、抗氧化和减少泡沫细胞形成等，对SWS的治疗可能有一定疗效。

关于SWS治疗的文献报道中，争议最大的当数rt-PA静脉溶栓治疗。Muengtaweepongsa等报道2例接受rt-PA静脉溶栓的SWS患者，但均告治疗失败；Tassi等（2013）报道的18例SWS患者中，有9例患者接受了rt-PA治疗，症状均未得到明显缓解。另外几项报告描述了8例内囊预警综合征患者行rt-PA治疗的结果，6例患者的症状得到缓解，其中1例在17d内接受了3次治疗后症状完全缓解，表明rt-PA静脉溶栓对SWS的疗效虽不像其他脑卒中亚型显著，但对患者是相对安全的。也有许多相对成功的案例报道，Vivanco-Hidalgo等（2008）报道了4例接受rt-PA溶栓治疗的内囊预警综合征患者，溶栓后3例完全恢复，随访期间也没有新的发作，MRDWI未显示新发梗死灶。欧洲合作急性卒中研究（ECASS）的子研究表明，SWS患者可从rt-PA治疗中受益。González Hemández等（2014）进行了一项关于rt-PA静脉溶栓治疗SWS的研究，rt-PA静脉溶栓治疗是目前唯一一种符合既定纳入标准，并且无治疗禁忌证的用于缺血性脑卒中发作后4.5h内的治疗方法，rt-PA静脉溶栓治疗对缺血性脑卒中的所有病因亚型包括腔隙性脑梗死均有良好的疗效。这些研究表明，rt-PA静脉溶栓可能是目前治疗SWS最为有效的一种手段。但rt-PA静脉溶栓治疗对SWS是否有显著疗效，目前国内外尚无定论，仍需要更大样本的临床研究加以证明。

SWS是TIA的一种特殊类型，其病理生理机制复杂，症状刻板、反复、逐渐加重，进展为永久性脑梗死的概率很高、预后较差。目前报道的治疗方法主要包括抗凝、抗血小板、大剂量他汀类、尤瑞克林、升压、溶栓以及介入治疗等。此外，根据文献报道显微镜下多血管炎也可能是导致SWS发病的又一重要机制，表明SWS很可能是血管炎性疾病的一种类型，从而进一步引发了关于激素、人免疫球蛋白以及其他免疫制剂等在治疗SWS方面可能性的疑问。总之，SWS病因复杂、进展成永久性梗死概率较高、预后差，仍需要大量的临床研究加以明确病因，静脉溶栓是否适合仍需要探讨。

来源：中国临床神经科学. 2019,27（2）.