抑癌基因PTEN知多少？

整理：默然

来源：肿瘤资讯

靶向药物耐药，PTEN丢失或者低表达是原因之一。那么PTEN到底是何方神圣？一起来看看。

表皮生长因子受体(EGFR)络氨酸激酶抑制剂（TKI）在不吸烟的亚洲女性非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗效果显著。

EURTAC,WJTOG340，IPASS,NEJ0025等临床研究已经证实了EGFR-TKI作为一线药物用于治疗EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者，治疗效果优于化疗。EGFR-TKI耐药问题已经成为NSCLC靶向治疗临床应用的主要瓶颈，T790M突变和MET扩增是最常见的两种获得性耐药机制，PTEN抑癌基因的缺失也是产生获得性耐药的机制之一，耐药机制可能是PTEN的低表达造成Akt的过度磷酸化，从而活化Akt/PI3K通路，引起耐药[PMID: 27033066; 26107225]。

PTEN是目前为止发现的第一个具有磷酸酶活性的抑癌基因，也是人类癌症中最常见突变的抑癌基因之一[PMID:9072974]。PTEN在多种恶性肿瘤中处于低表达状态，其表达产物在PI3K/Akt信号通路中发挥重要作用。吉非替尼治疗的NSCLC中PTEN高表达的患者预后较好，PTEN的低表达与吉非替尼获得性耐药相关[PMID: 27333149; 27506936]。EGFR突变的患者若存在PTEN缺失，EGFR-TKI治疗效果不佳，可能由于PTEN基因激活下游AKt导致细胞周期停滞于G1期，诱发凋亡[PMID: 26166648]。Akt抑制剂或mTOR抑制剂是PTEN缺失的潜在治疗方法。PTEN对基因组稳定性和细胞周期进程发挥作用。PTEN缺失的细胞对DNA损伤更加敏感，PARP抑制剂可能成为PTEN缺失肿瘤的潜在治疗方法。依维莫司是mTOR（PI3K/Akt信号通路下游的一种丝氨酸/苏氨酸激酶）的抑制剂,CFDA已经批准依维莫司上市，FDA已经批准mTOR抑制剂坦西莫司上市。

PTEN基因（第10号染色体同源丢失性磷酸酶张力蛋白基因），定位于人染色体10q23.3,是目前发现的第一个具有磷酸酶活性的抑癌基因，含9个外显子和8个内含子，全长200kb,mRNA全长5.5kb,分子量47KD，由1209个核苷酸所组成的开放阅读框cDNA序列编码着含403个氨基酸的蛋白质。氨基端磷酸酶结构区、脂质结合的C2结构区和由约50个氨基酸组成的羧基端结构区共同组成与抗肿瘤作用相关的PTEN蛋白结构，其中发挥主要抑癌作用的功能区是具有丝氨酸/苏氨酸，络氨酸双特异性磷酸酶活性的氨基端磷酸酶结构区。

生长因子与络氨酸激酶受体结合,能够激活MAPK (RAS- RAF-MEK-ERK)和PI3K (PI3K-AKT-mTOR) 通路。PTEN蛋白含有一个N末端张力蛋白样磷酸酶结构域（催化结构域）和一个结合细胞膜磷脂的中心C2结构域。在细胞膜上，PTEN介导催化了3，4，5-磷脂酰肌醇三磷酸（PIP3）向PIP2转化，通过PI3K抑制Akt活化，使得细胞周期停滞于G1期，并诱发凋亡。PTEN所编码蛋白通过特异性地对细胞膜的PIP3进行去磷酸化来负调控PI3K/AKT信号通路。PTEN的变异和低表达能够导致PTEN失活和激活PI3K-AKT通路，从而达到抑癌目的。

MAPK通路：PTEN基因能对MAPK通路上游的RSA及ERK活化进行抑制，能对接头蛋白的磷酸化进行抑制，还能对细胞外信号调节激酶ERK/丝裂原激活的蛋白激酶MAPK的信号途径给予负调节，通过抑制有丝分裂信号向着细胞核中传导，从而对细胞生产进行负调控。

PI3K通路：PTEN所编码蛋白能够特异性地对细胞膜的PIP3进行去磷酸化，从而拮抗PI3K/AKT信号传导通路，其通过降低PIP3水平使细胞周期停止在G1期，诱导肿瘤细胞凋亡。

责任编辑：肿瘤资讯-Lilith

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