20210222周一早交班：普通变异型免疫缺陷病
患儿，男，9岁2月，主因“反复感染3年余”入院。患儿于入院前3年余开始出现反复呼吸道感染、中枢神经系统感染、中耳炎以及脓疱疹等。查体：下颌部皮肤可见脓疱疹，咽后壁有一针尖样溃疡。辅助检查：CD系列示T淋巴细胞亚群总数92.9%，B淋巴细胞亚群1%，B淋巴细胞比例明显降低；Ig系列（输丙球后）示IgA＜0.0667g/L，IgG 4.36g/L，IgM 0.15g/L；基因检查提示普通变异型免疫缺陷病10型。故诊断普通变异型免疫缺陷病，予丙种球蛋白400-600mg/kg，每月一次静点补充免疫球蛋白治疗。
时间：2021年2月22日
主讲人：高凤乔住院医师
参加人员：感染内科全体医护
普通变异型免疫缺陷病
一、概述
普通变异型免疫缺陷病(common variable immunodeficiency, CVID)是一种原发性免疫缺陷病。主要表现是全身多系统的反复感染，以呼吸系统最为常见，容易并发多种自身免疫性疾病以及恶性肿瘤。据文献报道，国外发病率大约在 1：50 000～1：25 000 之间，是北美和欧洲引起儿童和成人抗体缺陷的最常见病因，而在国内报道情况相对少 。
二、发病机制
有关发病机制的研究观点现大多倾向于 B 细胞不能分化为具有分泌所有免疫球蛋白能力的浆细胞，导致抗体产生减少。其中外周B 细胞数量的减少、终末 B 细胞分化为记忆 B 细胞和浆细胞的过程受损以及 CD27+ B 细胞子集的增多是主要的发病环节。在基因机制的研究上，目前文献报道了ICOS,TNFRSF13B, TNFRSF13C, CD19, CR2, MS4A1,CD81, IL21, LRBA, NFKB1, NFKB2, PRKCD和IKZF1突变与此病有一定联系。
三、发病时间及诊断时间
在10岁以前出现首发症状的患者占到了33.7%。在这部分人群中，男童的比例（39.8%）高于女童（27.9%）。两个诊断高峰期分别为童年时期及30～40岁。值得注意的是，由于症状的不特异性，平均诊断延迟时间长达4.1年（诊断每延迟1年，患者死亡风险增加4.5%）。
四、临床表现
CVID 的临床表现存在高度异质性。对2212例的大样本数据分析发现，本病的临床表现包括肺炎（32%）、自身免疫性疾病（29%）、脾大（26%）、支气管扩张（23%）、肉芽肿性炎（9%）、肠病（9%）、实体肿瘤（5%）、脑炎或脑膜炎（4%）、淋巴瘤（3%）。其中反复感染是最主要和最常见的症状。感染部位发生率从高到低依次为呼吸系统、胃肠道、中枢神经系统、血液、皮肤感染。CVID合并自身免疫性疾病的患者，以自身免疫性溶血性贫血和血小板减少性紫癜最为常见，其他还包括皮肌炎、类风湿关节炎。除常见的支气管扩张外，CVID 合并的肺部病变还包括肺纤维化、慢性阻塞性肺疾病、哮喘等。此外，10% CVID 患者合并有肝脏损害，包括碱性磷酸酶升高、结节性再生性增生、肝硬化及其并发症，其机制可能与自身免疫相关。
五、辅助检查
CVID 的实验室检查多表现为血清中免疫球蛋白总量减少。其中IgG水平下降，同时IgA和IgM也会降低。合并自身免疫性疾病者，抗中性粒细胞胞浆抗体、Coombs试验常为阳性。其影像学检查多无特征性，常可表现为支气管扩张、肺气肿、肺纤维化、肝硬化及脾大等征象。彩超还可发现全身多处淋巴结大。
六、诊断标准
CVID 诊断目前参考2014 年欧洲免疫缺陷协会发布的指南。
（1）至少满足下面任意一条：①感染性疾病易感 ②自身免疫性疾病表现 ③肉芽肿性疾病 ④无法解释的多克隆淋巴增生⑤有家庭成员患有抗体缺陷
（2）IgG和IgA明显降低（至少监测2次，低于相应年龄的正常水平的2个标准差），伴或不伴IgM降低
（3）至少满足下面任意一条：①疫苗后产生抗体反应差（和/或缺乏同族血凝素），即接种疫苗后抗体无法达到保护水平②记忆 B 细胞减少（低于相应年龄的正常水平的70%）
（4）排除其他继发原因引起的低球蛋白血症
（5）诊断时年龄大于4 岁（但4岁之前可能已有症状）
（6）没有明显的T细胞缺乏的证据，明显的T细胞缺乏的证据需满足下面中的2条：① CD4 T细胞 数目/微升：2–6岁 <300,6–12岁 <250, >12岁 <200 ②初始CD4 T细胞百分比：2–6岁 <25%, 6–16岁 <20%, >16岁 <10% ③ T细胞增殖缺乏
七、治疗及预后
目前对 CVID 的治疗主要为免疫球蛋白替代疗法。来目前建议免疫球蛋白替代疗法的起始量为 0.4～0.6 g/kg，每3-4周1次。免疫球蛋白的半衰期约为30日，但存在个体差异，患者的体重和内源性生成或清除可能会发生变化，治疗期间血液中的IgG水平至少应接近正常范围的中间值，剂量可能需要定期调整。合并支气管扩张者主张给予较高剂量的的免疫球蛋白（可达1g/kg）治疗。预防性使用抗体和保护性隔离对 CVID 患者有益处。CVID患者是否需要抗生素预防还存在争议，一般不推荐常规抗生素预防，调整IVIG剂量后仍有反复感染时，可考虑应用SMZ-TMP(TMP 5mg/kg，分1-2次，每周连续用3天口服)。一些CVID患者，尤其是T细胞功能明显受损的患者，不能接种某些活疫苗，如口服脊髓灰质炎疫苗、天花疫苗、流感减毒活疫苗、黄热病疫苗或口服伤寒活疫苗，CVID患者可接种死疫苗或灭活疫苗，虽然CVID患者对疫苗的应答受损，但疫苗接种除了诱导形成特定抗体外，还可能增强T细胞对病毒的免疫力。如能早期诊断并适当治疗，患者预后较好。死因多为难以控制的肺部感染或并发淋巴瘤或实体瘤。
本周新词
heterogeneous /ˌhetərəˈdʒiːniəs/ 各种各样的
concentration /ˌkɒnsnˈtreɪʃn/ 浓度
Common variable immunodeficiency (CVID) is the most prevalent symptomatic primary humoral immunodeficiency with a prevalence from 1:25,000 to 1:50,000 in North America and Europe. The diagnosis criteria consist in low serum concentrations of IgG, IgA and/or IgM, recurrent bacterial infections and poor antibody response to vaccines, in addition to the exclusion of other known causes of hypogammaglobulinemia. Patients’ phenotypes are highly heterogeneous due to different time onsets and to a high variety of related complications, such as autoimmune manifestations, lymphoproliferation, enteropathy, and lymphoid malignancies, suggesting that CVID could be a common outcome of diverse immune system failures.
参考译文：
参考文献：
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本期审阅：陈天明
编辑：刘冰