艾拉莫德治疗活动性类风湿关节炎Ⅳ期临床研究结果公布，给临床带来了哪些启示？
要点概述
◎ 该研究是一项多中心、前瞻性的真实世界研究，纳入了不同类型的RA患者，从不同角度、更详细、更全面地分析了艾拉莫德（IGU）的疗效和安全性，反映了临床真实情况，其结论为临床安全用药提供了新的指导依据。
◎ 研究表明，IGU对活动性RA患者有效且安全，亚组分析表明，IGU疗效不受年龄和给药方案的影响。
◎ 亚组分析结果提示，IGU对RA合并间质性肺病（RA-ILD）患者是安全的，RA合并ILD或心血管疾病的患者或可尝试使用IGU进行治疗。
类风湿关节炎（RA）是一种慢性致残性疾病，尽管近年来RA治疗理念、治疗手段以及治疗药物迅速发展，不断推陈出新，但由于患者的临床表现和对药物的反应存在异质性、药物价格昂贵、患者经济负担大等原因，RA患者的缓解率仍然较低1。因此，亟需探索和研发新的、患者负担得起且耐受性良好的药物以帮助我国RA患者更好地实现治疗目标。
艾拉莫德（IGU）是由我国自主研发的一种价格低廉、新型的改善病情抗风湿药（DMARD），具有调节免疫、抗炎、抗骨吸收和促骨形成作用2，已在多项临床试验中显示出良好的疗效和安全性，被认为是能够有效治疗活动性RA的DMARD。目前，IGU已在临床中广泛使用并获多项指南推荐。
为了进一步验证IGU在不同患者中的有效性和安全性，由北京大学人民医院栗占国教授牵头开展了IGU治疗活动性RA的Ⅳ期临床研究。近期，该研究结果正式发表在《柳叶刀-区域健康》（西太平洋）杂志上3。“风湿界”连线了栗占国教授，请他对研究的特点、主要结果及其对临床的启示等进行了点评。
栗占国教授
■ 北京大学人民医院风湿免疫科/临床免疫中心
■ 中华医学会风湿病学分会前主委
■ 国际风湿病联盟（ILAR）和亚太风湿病联盟（APLAR）前主席
■ 中国免疫学会临床免疫分会主任委员
独具特色的临床Ⅳ期研究
据悉，这项临床研究是一项为期24周的全国性、前瞻性真实世界研究，该研究在全国48家研究中心开展，共纳入了1759例活动性RA患者，是国内外RA领域中为数不多的大样本研究。此外，该研究还具有以下特点：
◎ 样本具有代表性，且从不同角度分析了IGU的疗效和安全性。该研究纳入了18~85岁以上年龄不等、患有共病（如糖尿病、肺部疾病、心血管疾病等）或曾经接受过不同治疗方案的患者，不仅同时评估了单一用药和联合用药的有效性和安全性，还按年龄、性别、病程和给药方案进行分层，分别分析了艾拉莫德的有效性和安全性。
◎ 通过多中心数据，该研究详细、全面地分析了艾拉莫德的疗效和安全性。该研究将美国风湿病学会20% /50%/70%缓解标准（ACR 20/50/70）的患者应答率、疾病活动度评分（DAS）28、欧洲抗风湿病联盟（EULAR）/ACR临床缓解率、健康评估问卷（HAQ）评分以及医院焦虑抑郁量表（HADS）评分纳入疗效指标。
栗教授表示，“该研究是艾拉莫德在中国人群中大样本临床数据，反映了临床真实情况，具有一定代表性，其结论为临床安全用药提供了新的指导依据。”
艾拉莫德治疗活动性RA疗效显著
（1）艾拉莫德在整体人群中的疗效分析
该研究以第24周的ACR 20应答率为主要终点，以第24周的ACR 50和ACR 70应答率以及DAS28和HAQ的变化为次要终点。结果显示，ACR应答率随着治疗时间的推移逐渐升高。第12周，ACR 20、ACR 50以及ACR 70的应答率分别为62.2%、29.5%和11.0%；第24周时，三者的应答率分别为71.9%、47.4%和24.0%。此外，与基线相比，受试者的DAS28评分和HAQ评分在第12周和第24周时显著下降（P＜0.001），提示艾拉莫德可显著改善RA患者的临床症状以及身体功能。
（2）艾拉莫德临床治疗效果的亚组分析
◎ 病程分析显示，与病程≥2年的RA患者相比，病程<2年的RA患者在第12周和第24周时具有更高的ACR 20/50/70应答率，表明早期RA患者对IGU的耐受性较好。这一结果再次验证了RA早期干预的重要性。对此，栗教授建议，RA患者应尽早接受规范化治疗以改善预后。
◎ 性别分析表明，男性患者在第24周时的ACR 20/50/70应答率略高于女性，提示男性患者对IGU的反应较好，同时提示性别可能是影响疗效的因素之一。以往研究发现，除了调节免疫功能外，雌激素还会影响药物动力学和药效学，从而影响疗效。
◎ 年龄分析显示，在第12周和第24周时，年龄<65岁和≥65岁的患者之间ACR 20、ACR 50和ACR 70应答率在统计学上均无显著差异（P>0.05），说明IGU对老年活动性RA患者亦有效。
◎ 不同治疗方案分析表明，无论是单药治疗还是联合治疗，IGU疗效无显著差异。
综上所述，在复杂的临床环境中，IGU治疗活动性RA患者仍具有显著疗效。
艾拉莫德治疗活动性RA安全性再获肯定
在整个研究周期中，不良事件（AE）、严重不良事件（SAE）和不良反应（ADR）的发生率分别为51.7%、3.7%和38.5%，其中，0.7％的SAE与IGU相关，且没有出现先前未报告的安全性问题。此外，研究显示，AE和ADR在给药前4周发生的频率较高，然后逐渐减少。
亚组分析显示，在药物相关的AE方面，老年患者的发生率和年轻患者之间无显著性差异；RA患者的性别、病程与AE、SAE以及ADR的发生无关；IGU单药组AE、SAE、ADR的发生率均明显低于联合治疗组（P<0.05）。以上结果均提示，IGU在治疗活动性RA中具有良好的安全性。
以往研究提示，活动性RA往往与间质性肺病（ILD）发生风险增加相关4。值得注意的是，在该研究中仅0.05%（1/1751）的患者发生了肺间质纤维化。此外，亚组分析表明，有或没有肺部疾病的患者未发现新的或恶化的肺部疾病，提示IGU对RA-ILD患者可能是安全的。对此，栗教授表示，“RA合并间质性肺病或心血管疾病的患者或许可以尝试使用IGU，但需要更深入的研究。”
肝毒性是IGU主要的安全问题，亚组分析显示，IGU单药或与其他DMARDs联合使用未明显增加肝功能异常风险，提示IGU联合用药是安全的，尽管如此，栗教授认为有肝病史的RA患者仍应慎用。
总之，这项大样本临床研究表明IGU对活动性RA患者有效且安全，是单一疗法或与其他DMARD联合治疗的一种新的、价廉的选择。IGU在我国的广泛应用将有助于提高RA患者的缓解率，改善患者的生活质量，而该研究结果将有助于临床医生更科学合理地应用IGU。
最后，栗教授表示，尽管这项研究表明IGU治疗活动性RA兼具疗效和安全性，但仍需临床医师累积更多的用药经验，探索更优的治疗方案，以满足不同患者的需求，让更多RA患者获益。此外，针对RA治疗的差异化，栗教授认为，我们仍应积极研发更多安全、有效且价廉的治疗药物，增加药物选择的多样性，更好地开展个体化治疗。
参考文献：
1. Zhu H, Li R, Da Z, et al. Remission assessment of rheumatoid arthritis in daily practice in China: a cross-sectional observational study[J]. Clin Rheumatol, 2018, 37(3):597-605.
2. 赵文志. 艾拉莫德联合甲氨蝶呤治疗类风湿性关节炎患者的疗效及安全性分析[J]. 医学理论与实践, 2021, 34 (4):617-619.
3. R Mu, C Li, X Li, et al. Effectiveness and safety of iguratimod treatment in patients with active rheumatoid arthritis in Chinese: A nationwide, prospective real-world study[J]. The Lancet Regional Health-Western Pacific, 2021, 10.
4. Sparks JA, He X, Huang J, et al. Rheumatoid Arthritis Disease Activity Predicting Incident Clinically Apparent Rheumatoid Arthritis-Associated Interstitial Lung Disease: A Prospective Cohort Study[J]. Arthritis Rheumatol, 2019, 71(9):1472-1482.