综述 | 中国科学院：氨基酸感应代谢稳态和健康关系（国人佳作）
编译：依然，编辑：Tracy、江舜尧。
原创微文，欢迎转发转载。
营养相关慢性代谢性疾病，包括肥胖、2型糖尿病和非酒精性脂肪肝等发病呈现全球高发态势。机体能量和糖脂代谢稳态失衡是诱发代谢性疾病的主要驱动因素。众所周知，遗传和营养是导致代谢失衡的主要因素，其中营养可通过调控代谢器官或组织细胞信号网络来影响代谢性疾病的发生发展。传统观点认为氨基酸只是作为机体合成蛋白质和肽类的主要原料，但近年来其作为信号分子参与代谢稳态的维持和调控受到广泛关注。该文章系统性总结了氨基酸的感应信号通路及其对能量和糖脂代谢调控、与人群代谢性疾病发病的因果关联及作为药物靶点的最新研究进展，并对该领域未来可能的发展方向进行了展望。
论文ID
实验结果
1.什么是氨基酸传感
机体包含三大宏量营养素：糖、脂类和氨基酸，其中氨基酸 (AAs)作为蛋白质的基本成分，也是合成多肽激素和其他小分子(如5-羟色胺和甲状腺激素)的重要底物，具有巨大的生理意义。
根据动物的生长或氮平衡，氨基酸传统上分为必需氨基酸(EAAs)和非必需氨基酸(NEAA)。氨基酸的基本营养功能是众所周知，近年来研究发现，氨基酸不仅参与蛋白质代谢，还是糖脂代谢的关键分子调节剂。
AAs能是增加蛋白质合成和减少蛋白质分解。例如，氨基酸，特别是亮氨酸，作为激活雷帕霉素复合体1(MTORC1)信号通路机械性靶点的初级氨基酸，通过激活核糖体蛋白S6K1(S6K1)和抑制真核细胞翻译起始因子4E结合蛋白-1(4E-BP1)来启动蛋白质合成。事实上，增加AA水平会以mTORC1依赖的方式增强肝脏脂肪酸生物合成基因的表达，而减弱胰岛素对糖异生的抑制作用。相比之下，AA饥饿抑制了肝脏糖异生和脂肪细胞分化。
由于氨基酸动态平衡在所有生物体中的重要性，特别是对人类新陈代谢和疾病的重要性，我们自然提出了一些问题：身体如何感觉到氨基酸的可用性？AA感知机制的紊乱是否会导致代谢紊乱和疾病？有机体根据养分供应来调节细胞过程的能力是生命的基础。
这些依赖营养的细胞过程被广泛地称为“营养感应”，包括养分的运输、加工和代谢控制等过程和途径。例如，人体感觉到某种特定营养物质的浓度增加，可能会通过传感器将感知到的物质直接结合到细胞膜或细胞内，从而启动运输过程或信号转导。或者，身体对营养波动的感知可以通过确定反映其丰度的替代分子来间接发生，感知细胞内和细胞外AAs浓度的不同途径在生物体水平上是整合和协调的，从而维持整个代谢的动态平衡。机体对AA可获得性变化的反应能力是由一个复杂的调控网络介导的，该网络包括各种动态的参与者，这些参与者对于启动细胞或分子水平的下游效应器至关重要。在AA丰富的时候，AA感应信号参与合成代谢和储存途径，而AA稀缺则触发分解代谢，例如通过自噬降解肌肉蛋白质。
1.1 AA传感信号通路
mTORC1信号通路。mTORC1信号通路感知并整合AA信号，调节机体生长和代谢动态平衡。mTOR是一种非经典的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，属于磷脂酰肌醇3-激酶相关蛋白家族，通常通过与不同的蛋白质组分相互作用而形成蛋白质复合体mTORC1或mTORC2(13)。多年来研究显示许多其他蛋白也与mTORC1感知AA有关，包括哺乳动物的空泡蛋白分选34个同系物(16个)，丝裂原激活的蛋白激酶(17个)和肌醇多聚磷酸单激酶(18个)，但这些蛋白是否以及如何连接到Rag-Ragator系统尚不清楚。mTORC2由mTOR、雷帕霉素不敏感的mTOR(Rictor)、mLST8和哺乳动物应激激活的MAPK相互作用蛋白1(mSIN1；也称为MAPKAP1)组成，对氨基酸不敏感，调节一系列独特的信号通路，包括蛋白激酶C、蛋白激酶B/Akt的AGC家族激酶以及血清和糖皮质激素诱导的激酶。大量研究表明mTORC1对AAs的高度敏感性在代谢调节中的重要作用，本文重点介绍了细胞内AA对mTORC1激活的感知作用的最新研究进展。
1.2 依赖Rag GTPase的 mTORC1 激活
一些研究表明，溶酶体表面是mTORC1激活的主要部位，溶酶体内AAs浓度及时升高，释放信号，通过激活激活剂-空泡H+-ATPase(v-ATPase)复合体传递给Rag GTP酶。随后，mTORC1被激活的RAG招募到溶酶体表面，从而被Rheb激活，并触发mTORC1信号。在氨基酸富余的时期，mTORC1激酶活性从胞浆转移到溶酶体膜后被刺激，在那里它与Rheb-Rag GTP酶相互作用，并通过改变它们的核苷酸状态以及它们与Ragator的相互作用来对细胞内的AAs做出反应(图1)。
图1 哺乳动物中的mTORC1传感信号
在氨基酸(AA)丰富的条件下，mTORC1激酶活性从胞浆转位到溶酶体膜后被激活，在溶酶体膜上它与Rheb-Rag GTP酶(与RagC或RagD结合的Rheb-Rag GTP酶)(RAGA或RagB)相互作用。
Sestrin2和CASTOR1分别被鉴定为亮氨酸和精氨酸的胞质感知器。溶质载体(SLC)转运体SLC38A9被鉴定为溶酶体精氨酸感知器。RAGA/B的上游是一个被称为GATOR1的三蛋白复合体，它作为GTP酶激活蛋白(GAP)发挥作用，抑制mTORC1的激活。此外，GATOR1的活性也被另一种5蛋白复合体GATOR2抑制，GATOR2是mTORC1的正调控因子。类似地，精氨酸与传感器CASTOR1结合，然后破坏CASTOR1与GATOR2的相互作用，从而导致mTORC1激活(27)。因此，亮氨酸和精氨酸都与其感知器结合，并通过释放对GATOR2的抑制来刺激mTORC1的活性，提示GATOR2是AAs向mTORC1信号转导的中心节点。SLC38A9是AA转运蛋白家族中的一员，精氨酸转运蛋白与溶酶体膜上的Rags和Ragator相互作用，激活mTORC1。此外，亮氨酰-tRNA合成酶(LRS)也被报道可以检测细胞内亮氨酸浓度并诱导mTORC1激活，这是通过LRS与Rag GTP酶的直接结合实现的。此外，还有一项研究发现了SAMTOR，一种S-腺苷蛋氨酸(SAM)传感器，通过与GATOR1相互作用来抑制mTORC1信号传递；
相反，蛋氨酸通过直接与SAMTOR结合来诱导甲基供体SAM水平增加，并通过直接结合SAMTOR-GATOR1复合体来破坏SAMTOR-GATOR1复合体，从而激活mTORC1信号传递(图1)
图2 酵母中的TORC1传感信号
酵母液泡的功能与哺乳动物的溶酶体相似，酵母TORC1定位于液泡表面。与哺乳动物的RAG蛋白一样，GTR1是RAGA和RagB的同源基因，而GTR2是RagC和RagD的同源基因。
TORC1的AA敏感机制从酵母到哺乳动物在进化上是保守的。酵母液泡的功能类似于高等生物中的溶酶体，它的TORC1定位于液泡表面。与哺乳动物中的RAG蛋白类似，Gtr1(RAGA和RagB的同源基因)和Gtr2(RagC和RagD的同源基因)形成一个异二聚体，其活性构象是Gtr1-GTP，与Gtr2-GDP形成复合物。Binda等人报道Gtr1和Gtr2也是TORC1的激活剂，以响应酵母中亮氨酸的增加，并作为RAG家族蛋白发挥作用。与哺乳动物类似，Gtr1的上游是一个GAP三聚体SEACIT，酵母GATOR1的同源基因，它被酵母GATOR2的五聚体Seacat抑制。此外，另一项研究表明，酵母Ego1-Ego2-Ego3三元自我复合体(Egoc)是哺乳动物Ragator复合体的同源基因，其作用类似于支架。然而，与哺乳动物不同的是，蛋氨酸可以激活酵母中的TORC1，因为它合成腺苷三磷酸，从而增加了Ppm1介导的Pph21/Pph22的甲基化，磷酸酶PP2A催化亚基。此外，甲基化的PP2A通过去磷酸化Npr2阻止SEACIT复合体的组装，导致Gtr1介导的TORC1在酵母中的激活(图2)。
与亮氨酸、精氨酸和蛋氨酸不同，亮氨酸、精氨酸和蛋氨酸通过已知的Rag GTP酶信号转导向mTORC1传递信号，而谷氨酰胺和天冬酰胺则通过不依赖Rag GTP酶的机制激活mTORC1。此外，他们发现腺苷二磷酸核糖化因子-1(Arf1)GTP酶是谷氨酰胺激活和定位mTORC1所必需的。
与谷氨酰胺类似，天冬酰胺在没有Rag GTP酶的情况下也通过Arf1 GTP酶向mTORC1发出信号(图1)。同样，谷氨酰胺也可以直接与酵母Pib2结合，导致Pib2-TORC1复合体在液泡膜上形成。值得注意的是，谷氨酰胺也可通过RagB-GTP酶依赖的机制在癌细胞中激活mTORC1。有研究人员证明了谷氨酰胺和亮氨酸通过增加谷氨酰胺分解和α-酮戊二酸的产生来激活mTORC1，从而提高了U2OS细胞中RagB的GTP负荷(图1)。这揭示了正常细胞和癌细胞对谷氨酰胺反应的不同，并可解释为什么谷氨酰胺对癌细胞是必不可少的。
最新的研究表明在AA缺乏的条件下，酵母Whi2通过SEACIT/GTR途径独立地抑制TORC1的活性，类似于哺乳动物的GATOR1/RAG途径。此外，与质膜相关的磷酸酶-Psr1和Psr2，是Whi2抑制TORC1所必需的，被证明与Whi2相互作用。总之，Whi2是酵母中新发现的一种氨基酸感知器，它可以检测亮氨酸水平的下降，并通过形成Whi2-Psr1/Psr2复合体来负向调节TORC1的活性(图2)。
1.4 mTORC1在AA传感中的空间定位
一些氨基酸是mTORC1激活的有效成分，并负责其在溶酶体膜上的定位。经鉴定，Rab1A(酵母菌同源基因为Ypt1)是AA信号转导mTORC1的保守调节子，不依赖RAG。AAs增加了Rab1A的GTP负载量，进而促进了Rheb-mTORC1在HEK293E细胞的高尔基体中的特异性相互作用(图1),特别是他们发现Rab1A在结直肠癌中过度表达，这与mTORC1的活性、肿瘤的增殖和侵袭以及进展呈正相关。然而，Rab1A的上游以及AA可用性的信号如何传递到Rab1A仍有待确定。AA受体PAT4(SLC36A4)，最近被证明主要定位于与HCT116结直肠癌细胞中Rab1A、Raptor和mTOR相互作用的跨高尔基网络(图1)。
总之，这些研究支持这样一种模型，即在高尔基体上组装一个mTORC1信号中枢。mTORC1基因在高尔基体上的定位，Rab1A的过表达似乎是癌细胞特异性的，提示异常的AA感应信号是刺激癌基因增殖和转化的常见机制。
mTOR-溶酶体易位对合成代谢信号的反应主要是由mTORC1驱动的。与此对应的是，在人类肌肉中发生的mTOR的细胞运输是mTORC1激活过程中的一个关键事件。总之，这些研究进一步强调了在合成代谢刺激条件下mTORC1空间调控的重要性。然而，mTORC1共定位与肥胖、2型糖尿病或癌症等临床代谢性疾病的相关性还需要进一步研究。
1.5 不可降压2(GCN2)信号通路的一般控制
GCN2属于保守的丝氨酸/苏氨酸激酶家族，通过结合不带电荷的tRNA来感应AA缺乏。在哺乳动物中，GCN2在几乎所有组织中都有表达，但主要在脑、肝脏和骨骼肌中表达。先前的一项研究表明，GCN2和GCN1通过其RWD结构域相互作用是激活GCN1所必需的；这两种蛋白都被拴在核糖体上。此外，GCN1的关键作用是转移GCN2不带电的tRNA进入核糖体的A位点，从而激活GCN2(54)。IMPACT(印记的和古老的)及其酵母同源物Yih1含有一个RWD结构域，该结构域与GCN2竞争GCN1的结合，从而抑制GCN2的活性（图3)。研究发现，在哺乳动物或酵母细胞中分别过表达IMPACT或Yih1，可抑制AA饥饿诱导的eIF2磷酸化。与其他GCN2信号通路的组成部分IMPACT/Yih1在几乎所有真核细胞中都有表达。
图3 氨基酸(AA)感应中的GCN2信号通路
GCN2通过其RWD结构域与GCN1相互作用，RWD结构域是GCN1激活所必需的，这两种蛋白都被拴在核糖体上。
在AA饥饿下，未带电的tRNA水平升高，由此产生的积聚被GCN2激酶感知到。GCN2与未带电的tRNA结合可诱导构象转化，激活其激酶活性，导致eIF2TRNA的磷酸化，导致翻译的整体抑制；然而，它也导致饥饿相关转录物的转录增加，包括激活转录因子4(ATF4))。ATF4是一种转录因子，通过靶向应激反应基因在适应性细胞反应中发挥关键作用。
FGF21是ATF4的靶基因，在AA剥夺后的适应性代谢反应中起关键作用。AA转运蛋白的一些SLC家族因子，如SLC1A5，也是AA缺失状态下的ATF4靶标(图3)，GCN2也被连接到mTORC1激活。当AA长期饥饿时，ATF4在转录上诱导Sestrin2；因此，AA剥夺细胞中GCN2/ATF4信号通路的激活导致mTORC1抑制。此外，在亮氨酸或精氨酸剥夺条件下，GCN2还可通过ATF4非依赖性机制抑制mTORC1的活性。因此，在生物体水平上，GCN2的激活和mTORC1的抑制共同作用于在AA缺乏的条件下维持代谢的动态平衡。
1.6 其他AA传感知信号
除了GCN2和mTORC1信号外，探索其他AA传感知体和信号通路仍然是代谢研究领域当前的一个热点。最近的研究表明，氨基酸和多肽是通过位于细胞膜上的转运蛋白或特定的“味觉”受体来感知的。肠内分泌L细胞是一种开放型肠内分泌细胞，在AA感觉中起重要作用。质子偶联多肽转运体PepT1(SLC15A1)与钙敏感知体(CaSR)一起参与肠内分泌L细胞分泌胰高血糖素样肽-1(GLP-1)。除此之外，CASR在主要是芳香族氨基酸(包括色氨酸和苯丙氨酸)的传感中发挥作用，也在一些脂肪族和极性氨基酸如丙氨酸的传感中发挥作用。当钙离子浓度达到1 mM时，CaSR成为AAA受体。特别是，CaSR已在分泌生长抑素、胃泌素、胆囊收缩素、GLP-1和胃抑制多肽(GIP)的细胞中被发现，并与激素分泌有关。
G蛋白偶联受体142(GPR142)在胰岛高表达，最近被认为是一种对必需氨基酸，特别是色氨酸具有高度选择性的感知器。此外，感知碱性氨基酸(包括精氨酸和赖氨酸)的G蛋白偶联受体家族6A(GPRC6A)在胃粘膜和胰腺中表达，但在小肠中不表达，可以诱导胃酸和胃蛋白酶原的分泌，如CaSR。
此外，GPRC6A的活性似乎依赖于Ca2+，并且具有与CaSR相同的钙离子结合位点。因此，CaSR和GPRC6A似乎非常相似，只是它们可以感觉到AA的性质不同。其他EEC，如G细胞和一小部分D细胞也表达GPRC6A，可对赖氨酸、精氨酸和鸟氨酸等碱性氨基酸产生反应。
另一种AA'味觉’受体，称为umami受体，由小肠中的胃A细胞和I细胞表达，并被谷氨酸激活。在肠腔中，谷氨酸钠通过与味觉受体T1R1/T1R3(85)相互作用产生“鲜味”味道。
2. 氨基酸传感信号在代谢中的作用
在营养可获得性可变的条件下，大多数生物都有能力使用营养传感机制有效地在合成代谢和分解代谢状态之间切换，从而使它们得以生长和生存。特别是，在中央下丘脑或主要外周代谢器官(如肠、肝、胰腺、肌肉和脂肪组织)中，AA感知信号通路(mTORC1感知AA富余，而GCN2感知AA缺乏)可以调节代谢过程，包括能量、葡萄糖和脂肪代谢(图4)。
图4 氨基酸(AA)传感信号在生物体水平上被整合和协调，然后维持整个代谢的动态平衡。
2.1 mTORC1与代谢控制
(1)能量代谢。中央下丘脑是中枢神经系统调节外周代谢信号的主要大脑区域。下丘脑可以通过mTORC1信号通路感知AA浓度的变化，并整合外周信号来控制能量代谢过程，如摄食和产热。下丘脑内侧基底核(MBH)包含弓状核和腹内侧核，是神经网络中的一个关键节点，中枢AA感觉有助于维持整体能量平衡。研究还发现，向下丘脑注射亮氨酸也可以降低食欲和体重，这是一种mTORC1依赖的方式。因此，下丘脑亮氨酸是一种潜在的营养信号，可以激活mTORC1，从而减少食物的摄入。
下丘脑mTORC1传感信号在生热调节中也起着重要作用。我们实验室进行的研究表明，在7天的亮氨酸缺乏饮食后，小鼠腹部脂肪减少和棕色脂肪组织产热迅速增加。此外，我们还发现亮氨酸剥夺通过激活刺激性G蛋白/环磷酸腺苷(CAMP)/蛋白激酶A/cAMP反应元件结合(CREB)蛋白通路，增加下丘脑中促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)的表达，从而刺激脂肪丢失。亮氨酸剥夺抑制了下丘脑的mTORC1/S6K1信号通路，从而调节黑素皮质素-4受体的表达，从而介导CRH的上调。当将mTORC1信号通路的抑制剂雷帕霉素注射到脑室时，这种效应就消失了。TRH的表达被CREB激活，CREB被ERK1/2磷酸化，在亮氨酸剥夺下被含有PPP1R3C的蛋白Ser/Thr磷酸酶1(PP1)去磷酸化(图5)。总之，我们的研究提供了一个新的联系，即下丘脑AA感应信号与亮氨酸剥夺下的能量消耗
刺激之间的联系。
图5 中央下丘脑感知亮氨酸缺乏和调节能量代谢的信号
(2)葡萄糖代谢。研究表明，MBH亮氨酸是mTORC1和S6K1磷酸化的有效刺激因子，有助于调节糖代谢。胰腺β和α细胞在维持血糖稳态中起着重要作用。胰腺β细胞可以感觉到一些循环中的氨基酸，如精氨酸和亮氨酸，根据机体的需要分泌胰岛素反应；这一过程对葡萄糖代谢很重要。mTORC1信号在胰腺β细胞功能中起着重要作用。使用细胞特异性缺失的结节性硬化症2(β-TSC2KO)小鼠的研究表明，mTORC1过度激活对β细胞功能有双重作用，它增加了年轻β-TSC2KO小鼠的β细胞质量和改善了糖耐量，而减少了β细胞质量和老年小鼠的高血糖。因此，胰腺中mTORC1的过度激活最初可以改善葡萄糖代谢。相比之下，胰高血糖素是由胰腺α细胞分泌的，在禁食状态下对血糖稳态起着重要作用。
Sengupta等人的另一项研究表明肝脏mTORC1信号通过肝脏特异性缺失而被激活的小鼠，在禁食期间由于过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARα)的抑制而不能产生酮体，这是一种mTORC1依赖的方式。此外，在禁食期间，肝脏中mTORC1的持续激活阻止了自噬的诱导，自噬是为糖异生提供游离氨基酸的关键。总的来说，通过基因或饮食控制mTORC1的过度激活有助于胰岛素抵抗，从而导致推测mTORC1抑制剂(如雷帕霉素)的开发可以改善葡萄糖稳态并预防T2DM。
(3)脂类代谢。大量研究表明，mTORC1在营养和胰岛素刺激下调节脂肪细胞分化和脂肪生成中起重要作用。激活mTORC1可在体外和体内促进脂肪细胞的形成和脂质合成，这与脂肪细胞特异性Raptor KO(Ad-Rap KO)小鼠的表型一致，后者表现出进行性脂肪营养不良和脂肪肝。此外，mTORC1信号通路的下游效应分子，如S6K1和4E-BPS，在脂肪形成的调控中起着关键作用。S6K1通过促进早期促脂肪因子的基因表达来调节胚胎干细胞向成脂前体细胞的早期承诺，4E-BP1或4E-BP2通过翻译调控主要的促脂肪因子PPARα来调控脂肪细胞的分化。
2.2 GCN2和代谢控制
(1)能量代谢。相比之下，MBH也被认为是EAA缺乏的主要感应点，并调节食物摄入量。两项独立的研究表明在缺乏EAA饮食小鼠中，梨状皮质前部以GCN2依赖的方式出现。
多项研究表明，GCN2下游的ATF4在调节能量代谢中起着关键作用,此外，具有POMC神经元特异性ATF4KO(POMC-ATF4KO)的小鼠体重和脂肪质量也较低。此外，这些小鼠的POMC神经元的能量消耗和自噬以ATG5依赖的方式增加。最新研究发现，亮氨酸缺乏可以诱导白色脂肪组织褐变，这不太可能是由食物摄入引起的，但在很大程度上依赖于杏仁核PKC-δ神经元中GCN2/ATF4信号的激活。综上所述，这些结果表明GCN2/ATF4传感信号通路参与了神经元对能量代谢的调控。
(2)葡萄糖代谢。GCN2在维持肝脏糖异生和葡萄糖动态平衡方面起重要作用，这可能是通过调节C/EBP来实现的。我们小组的研究表明，在WT和胰岛素抵抗小鼠模型中，剥夺异亮氨酸或缬氨酸7天可显著降低喂养状态下的血糖水平，这可能是由于葡萄糖-6-磷酸酶(葡萄糖-6-磷酸酶)的表达减少，葡萄糖-6-磷酸酶是糖异生过程中的限速酶。此外，我们还指出，这种作用可能是通过减少mTORC1/S6K1和增加AMP激活的蛋白激酶(AMPK)信号通路以GCN2依赖的方式介导的。此外，我们还证实了亮氨酸剥夺通过依次激活GCN2和抑制mTORC1/S6K1信号转导来改善肝脏胰岛素敏感性。总体而言，肝细胞对AA缺乏的反应是由GCN2控制的，然后GCN2调节肝脏的葡萄糖代谢和胰岛素敏感性。
(3)脂类代谢。AA水平的降低，从而增加未充电的tRNA，可以触发脂肪细胞内依赖GCN2的AA传感信号通路的激活，导致生殖系干细胞损失率增加。目前，GCN2在调节脂质代谢中的传感信号仍然难以捉摸。
FGF21是饥饿适应性代谢反应的关键因子，在AA缺乏时也被诱导。正如预期的那样，de Sousa-Coelho等发现，WT动物在亮氨酸剥夺7天后，肝脏中FGF21的表达显著增加，同时成脂基因表达下调。相反，FGF21缺陷的小鼠表现出脂肪生成增强和肝脏脂肪变性。在生酮饮食的情况下，蛋氨酸缺乏似乎是导致FGF21升高的非常特殊的原因，导致循环中FGF21水平极高。此外，低蛋白饮食显著增加了小鼠肝脏FGF21的生成。这些数据清楚地表明，肝脏FGF21在蛋白质或AA饥饿时的脂质代谢调节中起着重要作用。
2.3 其他AA感知信号和代谢控制
许多AA感知受体位于EECS上；位于肠上皮的EECS对AAs的这种感知触发胃肠道多肽的释放，如GLP-1和胆囊收缩素，它们是参与代谢调节的重要角色，包括能量和葡萄糖代谢。
最近，鲁登科等人发现Gpr142KO小鼠表现出非常有限的代谢表型。他们能够证明色氨酸诱导的胃肠激素的分泌依赖于GPR142。另一项研究表明，肠道表达的T1R1/T1R3的功能特征和细胞定位支持其作为苯丙氨酸、亮氨酸和谷氨酸诱导的胆囊收缩素分泌的管腔传感器的作用。
谷氨酸脱氢酶(GDH)是谷氨酰胺和谷氨酸的感知器，它作为一种“葡萄糖激酶”触发AA诱导的分泌。谷氨酸直接刺激通透性细胞分泌胰岛素的发现促使人们研究谷氨酸和谷氨酸脱氢酶在燃料刺激的胰岛素分泌中的作用。
此外，在β细胞特异性的GdhKO小鼠中，胰岛葡萄糖刺激的胰岛素分泌水平降低(135)。此外，Gpr142也是胰岛必需AAA的高度选择性传感器。Rudenko等人使用了Gpr142KO小鼠证明色氨酸诱导的胰腺激素分泌是通过Gpr142介导的，激活Gpr142刺激胰岛素和胰高血糖素的分泌。
3. AA传感信号在疾病中的作用和临床相关性
近年来，在人类的代谢疾病中，血清AA水平与肥胖、胰岛素抵抗、2型糖尿病和脂肪肝有关，其中支链氨基酸的含量最为一致，与肥胖、胰岛素抵抗(IR)、2型糖尿病(T2 DM)和脂肪肝有关。Felig等人证明了支链氨基酸BCAA代谢的组织特异性变化，可能是肥胖者血浆中BCAA增加的原因。纽加德等人，通过证明高水平的支链氨基酸水平有助于预测肥胖者胰岛素抵抗的“代谢特征”，重新点燃了人们对这一领域的兴趣。随后，王等人发现高水平的5种支链氨基酸和氨基酸(亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸和酪氨酸)与糖尿病的未来进展显著相关。在年轻人中，支链氨基酸、苯丙氨酸和酪氨酸与胰岛素抵抗相关，而糖异生氨基酸丙氨酸、谷氨酰胺或甘氨酸以及其他几种氨基酸(即组氨酸、精氨酸和色氨酸)与胰岛素抵抗无关。相应地，也有研究人员发现，在中度减肥的个体中，血浆支链氨基酸和氨基酸、苯丙氨酸和酪氨酸显著降低。这些发现代表了AA代谢在肥胖和糖尿病早期发病机制中的潜在关键作用，并提示AA谱可能有助于代谢性疾病风险评估。此外，过量支链氨基酸的这种不利影响与几个小组最近的研究结果一致，这些研究表明，限制饮食蛋白质或支链氨基酸的摄入可以改善葡萄糖稳态和其他代谢终点(93,118,143,144)。
洛塔等人进行了大规模的人类遗传分析，并指出与胰岛素抵抗和血脂异常相关的人类基因变异与循环中支链氨基酸的增加密切相关；循环中亮氨酸、异亮氨酸或缬氨酸增加1个标准差与患T2 DM的风险明显增加相关。相比之下，Mahendran等人的一项研究结果表明，循环中支链氨基酸水平的升高对胰岛素抵抗没有因果关系，而胰岛素抵抗的增加会导致循环中的支链氨基酸水平升高。与健康对照组相比，空腹血糖和T2DM患者的支链氨基酸水平升高。这些结果之间差异的原因可能是参与者的特征不同，如年龄、性别、种族背景、肥胖程度或饮食。总而言之，需要阐明更确切的生物学机制，包括可能介导T2DM和支链氨基酸图谱之间因果联系的AA传感通路。
4. AA感应信号作为药物靶点
虽然AA感应与一些最普遍的慢性代谢性疾病之间的复杂关系刚刚开始被发现，但目前的结果确实提出了一种可能性，即它们之间存在类似的假定机制。例如，mTORC1的失调与多种代谢紊乱有关，包括肥胖、2型糖尿病和代谢综合征，以及癌症。在这里，我们将讨论一些最常见的慢性疾病，包括代谢性疾病和癌症，AA感应信号的最新进展，并讨论这些机制是否可以作为这些疾病的有效治疗靶点。
4.1 代谢性疾病中的AA传感信号
如前所述，mTORC1是AA可获得性的核心感知器，在代谢稳态和疾病中发挥关键作用。在高脂诱导的肥胖中，胰岛素和瘦素的中枢厌食作用受到损害。从机制上讲，HFD喂养破坏了瘦素激活下丘脑mTORC1的能力，从而阻止了瘦素减少食物摄入的能力。这些研究提供了一个可能的假设，即抑制mTORC1信号可能通过促进对厌食信号的抵抗和增强喂食HFD后的过度吞噬而在肥胖的发生中发挥作用。
多项研究发现表明，mTORC1的特定抑制剂，包括雷帕霉素，可能对代谢性疾病带来许多好处，同时需要避免目前限制其用途的副作用。未来，mTORC1抑制剂对代谢稳态、肥胖和2型糖尿病的影响需要在动物和临床上进行广泛的测试。
另外，在AA缺乏的情况下，GCN2被证明是维持肝脏脂肪酸稳态所必需的，这提出了一种可能的策略，即激活GCN2可能会减少脂质的合成，从而预防肥胖或脂肪肝。抑制肝脏中GCN2活性或表达的策略可能提供一种新的方法来减轻非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的发展。
FGF21是GCN2/ATF4信号通路的下游效应因子，作为一种肝细胞因子，似乎更有可能被用作治疗代谢性疾病的药物靶点。发生非酒精性脂肪性肝病患者的脂代谢危险因素可能会增加FGF21的表达。然而，FGF21 KO小鼠发生了由生脂基因上调引起的肝脏脂肪变性，这表明FGF21在肝脏代谢和疾病中的益处仍然存在争议。无论如何，FGF21是治疗代谢疾病的潜在药物靶点，如高脂血症、非酒精性脂肪肝和2型糖尿病。
4.2癌症中的AA感应信号
癌细胞生长需要高水平的氨基酸，无论是EAA还是NEAA，这表明AA营养素或其传感机制的改变可能会改变癌症治疗的效果。目前针对癌细胞谷氨酰胺代谢的抗肿瘤药物的研究进展，主要是通过抑制膜谷氨酰胺转运体和谷氨酰胺酶活性来诱导谷氨酰胺耗竭。
其次，由于mTORC1的过度活跃是诱发多种人类肿瘤的主要原因，使其成为癌症治疗的理想靶点。详细地说，mTOR本身突变在许多癌症中被观察到(167)，并且mTORC1信号过程中的一些成分，如负调控AA感觉的GATOR1，作为肿瘤抑制因子，以及RagC突变与滤泡性淋巴瘤的发生有关(175)。此外，如上所述，Rab1A过表达在人类恶性肿瘤中广泛存在，可促进致癌转化和恶性生长。因此，针对mTORC1抑制的药物的开发具有治疗癌症的前景。
到目前为止，两代mTORC抑制剂已经在临床试验中进行了测试。激酶Torin-1和Torin-2具有口服生物利用度和显著的选择性，在临床前研究中显示出强大的抗肿瘤作用。但在上市之前，仍需对这些第二代mTORC激酶抑制剂进行更多的临床试验。
5. 结论与展望
总体而言，AAs在代谢调节中既是营养物质又是信号因子，当功能性AAs缺乏时，不仅会损害蛋白质合成，还会损害全身的动态平衡。众所周知，细胞可以通过各种传感器迅速检测不同氨基酸的可用性。有些氨基酸，如亮氨酸和精氨酸，可以直接感觉到，而另一些，如蛋氨酸，可能是以其代谢物的形式感觉到的。虽然细胞内AA感受器的特性仍处于早期阶段，但阐明代谢产物如何作为信号分子并利用特定的感受器来调节能量、葡萄糖、脂肪代谢以及激素分泌的机制对于解决这些问题将是重要的。人类疾病，包括癌症与AA感知缺陷有。此外，还需要进一步的研究来确定AA感知中的许多拟议机制是否与生理相关。
最后，要完全理解AA感知机制，必须弄清不同AA感知途径之间潜在的交叉调节。虽然mTORC1作为细胞生长的中枢调控因子，需要整合多种胞外和胞内信号，但不同生物之间的信号转导和整合以及信号间的相互作用还有待进一步阐明。众所周知，针对肥胖和2型糖尿病等代谢性疾病的最成功的营养干预措施之一是限制营养摄入或限制热量摄入。然而，间歇性禁食或AA限制被发现是改善代谢综合征更好的干预方案。因此，了解准确的AA感知机制有助于设计更好的营养干预措施或药物来对抗人类慢性代谢性疾病。