地塞米松治疗慢性硬膜下血肿的临床试验
PMID: 33326714
DOI: 10.1056/NEJMe2031257
P.J. Hutchinson教授等团队在英国牵头一项多中心安慰剂对照的RCT研究，旨在评估地塞米松在治疗症状性慢性硬膜下血肿的临床疗效研究，结果发表在2020年12月的N Engl J Med上。
背景
慢性硬膜下血肿（CSDH）是一种常见的神经系统疾病，主要影响老年人。该疾病的特点是硬膜下积聚了血液和血液分解的产物，这些产物会随时间而产生变化。发病最初通常由轻微颅脑外伤诱发，随后炎症反应可能在其中起作用。CSDH的发生时间通常是不清楚的，随着人口老龄化和抗凝、抗血小板药物的应用，该疾病的发生率正在增加。预计至2030年慢性硬膜下血肿清除术将成为成人患者最常见的脑外科手术。
CSDH的患者常表现为认知障碍、步态异常、四肢无力或头痛，头颅影像学检查确诊。对于有症状的患者，手术清除血肿是最主要的治疗，但是术后仍有10-20%血肿复发。
糖皮质激素已应用于CSDH的治疗，系统综述提示糖皮质激素单药应用可避免手术治疗或手术辅助应用糖皮质激素可减少血肿复发，而且都是安全有效的。但评估糖皮质激素对患者预后影响的多中心随机试验证据有限。因此本研究开展了一项多中心随机、安慰剂对照研究来评估地塞米松对症状性慢性硬膜下血肿患者预后的影响。
方法
研究设计和监督
地塞米松用于治疗有症状的慢性硬膜下血肿的成年患者研究（Dex-CSDH）是在英国开展的一项多中心随机试验，比较2周的地塞米松治疗和安慰剂治疗对照。
一项内部试验性随机研究在7个试验点招募了100名患者，证实了整个试验的可行性。
患者
入组标准：
① ≥18岁、头颅影像学检查证实CSDH、在神经外科住院、有症状的CSDH。
② 研究地点：英国有24h神经外科急诊的医院
③ 慢性硬膜下血肿定义：头颅CT上沿着大脑凸面呈新月形的低密度或等密度病灶。
④ CSDH相关的症状包括：头痛、步态异常、意识模糊或意识水平下降、肢体乏力、言语障碍，嗜睡或意识水平下降、癫痫。无论症状轻重均纳入研究，本研究中所有患者均有症状。
排除标准：
① 有糖皮质激素使用禁忌（如全身感染未控制、近期消化道溃疡或胃肠道出血）
② 近1个月内使用过或正在口服或静脉糖皮质激素
③ 参加过另外的慢性硬膜下血肿研究
④ 脑脊液分流
⑤ 有严重的乳糖不耐症
⑥ 既往对地塞米松及其辅料过敏
⑦ 既往有精神疾病
⑧ 不愿意服用含有明胶药物
如患者入院至神经外科病房后不能在72h内接受首剂治疗（试验药物或安慰剂），则不符合随机分组条件。
CT上表现为高密度的急性硬膜下血肿的患者也不符合随机分组条件。
所有神经外科的住院患者都接受标准治疗，在英国，标准治疗通常包括钻孔引流。临床团队和患者家属共同决定手术还是保守治疗。患者入组和手术决定、手术时间无关。
符合条件的患者以1:1进行随机接受2周的治疗：
①低塞米松组：8mg bid（第1-3天），6mg bid（第4-6天），4mg bid（第7-9天），2mg bid（第10-12天），2mg qd（第13-14天）
②安慰剂
出院患者继续完成整个口服疗程，依从性通过药品记录和患者日志来评估。
随机方法：区组随机（区组长度随机动态变化，2或4），按照试验地点进行分层。
用交互网络响系统分配62个地塞米松片（2mg）或62个安慰剂胶囊，两者封装完全一致。
主要结局指标：随机分组6个月后的mRS评分0-3分（提示预后良好）。mRS评分通过一些简单的问卷在随机后第3个月、第6个月由患者本人或照料者完成。
本研究假设：地塞米松可通过降低手术率、减少术后血肿复发来改善有症状的CSDH患者6个月时的功能神经预后。
mRS评分细则
次要结局指标：
① 从神经外科出院时mRS评分、随机后第3个月的mRS评分
② 随机化后30天病死率、6个月时病死率
③ 住院期间、随访期间因CSDH需行手术治疗的患者例数
④ 出院时和6个月时GCS评分：3-15分，分数越高神经系统状态越好；
⑤ 出院时及第3、6个月时的Barthel指数：0-100分，分值越高表明完成日常活动的能力越强；
⑥ 出院时、第3个月、6个月时的欧洲五维健康量表（EQ-5D-5L）：-0.594（健康状况比死亡更严重）至1（完美的健康状况），死亡评分为0。
⑦ 神经外科病房住院时间
⑧ 从神经外科病房出院后回家还是转院情况
⑨ 二级医疗机构住院时间
⑩ 不良反应
其他结局指标：
①CSDH术后复发：定义为症状复发、既往手术侧血肿复发需要二次手术
②特别需要关注的不良反应包括：需要处理的高血糖、高血糖导致试验中止、新发糖尿病、高渗性高糖血症、新发精神病、消化性溃疡或消化道大出血、及其他上消化道副反应。
假设15%失访率，估计目标样本量为750例患者，试验效能可达81%-95%（双向显著性水平为5%）可监测8百分点的治疗有效率，表明预后良好的的患者比率从80到85%之前提高到88-93%之间，8个百分点的差距认为是与治疗相关的疗效（因为既往研究估计80-85%患者预后良好）。450例患者完成6个月的随访后，对汇总结果数据进行了预先指定设盲的中期分析，以确定是否需要调整样本量。中期分析后的可能结果是增加样本量（≤1000例）或如超过1000例则中止无用试验。试验只要在结果提示无用时才中止，所以我们没有调整置信区间和p值。
预后采用意向性分析，纳入所有随机分组的患者，除非患者拒绝参加研究或失访。
结果
患者情况：
2015年8月至2018年11月，在英国23家医疗结构中共有2203例纳入筛选，最终入组750例进行随机分组。2例患者因不符合入选标准在随机分组后立即被排除在外、并且都没有接受药物，也没有收集患者的任何资料，最终纳入分析患者748例，地塞米松治疗组375例，安慰剂组373例（见图1.）。
图1. 患者筛选、随机化及随访
共有45例试验中不愿意参加研究（其中地塞米松组20例，安慰剂组25例），有23例患者失访（其中地塞米松组14例，安慰剂组9例）。其余680例患者（改良意向治疗人群）随访了6个月（地塞米松组341例，安慰剂组339例）。9%患者（每组各34例）缺乏主要结局指标，类似数量的患者缺乏次要结局指标。
两组的基线特征类似，入院时59.9%患者mRS评分1-3分，94.3%患者GCS13-15分。约70%患者既往有明确的头颅外伤史。在诊断慢性硬膜下血肿前，地塞米松组中独立活动无需帮助的比例较安慰剂组高（表1.）。所有患者中20%合并有房颤，46.6%正在口服抗血栓药物。两组患者CSDH影像学特征类似。
表1. 两组患者的基线数据
在742例患者中，699例（94.2%）在首次入院随机分组时行清血肿手术，其中入院时行手术治疗：地塞米松组342例，安慰剂组341例；后续住院期间行手术治疗地塞米松组5例，安慰剂组11例。硬膜下血肿清除术情况两组类似。地塞米松组：375例患者中有6例鼻胃管内给药，安慰剂组373例中有4例。
主要结局：
在改良意向治疗分析中，6个月时，地塞米松组341例患者中有286例（83.9%）预后良好（mRS0-3分），而安慰剂组339例中有306例（90.3%），组间差异-6.4个百分点（95%CI为-11.4至-1.4），结果支持安慰剂组预后更好（p=0.01）见表2.。表2显示了每组在随机化后6个月的改良mRS评分
表2. 安全性和疗效
图2.列出了出院时、3个月时、6个月时mRS各数值评分在各组内的占比。
调整年龄、入院时GCS评分后，地塞米松对预后有改善作中的优势比值（OR）为0.55（95%CI：0.33-0.91），支持安慰剂组患者预后更佳（p=0.02）。按方案分析，6个月时地塞米松组84.8%（229/270）患者预后良好，而安慰剂组有91.2%（258/283），组间差异有-6.4个百分点（95%CI为-12只-0.97），也表明安慰剂组患者预后更加（p=0.02）。
次要结局：
3个月时，83.2%（268/322）地塞米松组患者预后良好，安慰剂组91.4%（298/326），组间差-8.2个百分点（95%CI为-13.3至-3.1），安慰剂优于地塞米松治疗。
首次住院期间因CSDH行手术治疗，地塞米松组91.75，而安慰剂组89.2%
后续的再次入院期间因血肿行手术治疗：地塞米松组5.1%（19/372），安慰剂组7.6%（28/370）
血肿复发再次行手术治疗：地塞米松组1.7%（6/349），安慰剂组7.1%（25/350），组间差异5.4个百分点，地塞米松组优于安慰剂治疗。
多次手术：地塞米松1例，安慰剂组3例。
不良反应发生率：地塞米松组10.9%（41/375），安慰剂组3.2%（12/373，OR3.4，95%CI为1.81-6.85）
严重不良反应发生率：地塞米松组16.0%（60/375），安慰剂组6.4%（24/373，OR2.49，95%CI为1.54-4.15）
感染风险：地塞米松组6.4%，安慰剂组1.1%。手术部位感染（评估699例）：1.7%，其中地塞米松组8例，安慰剂组4例；2例为浅表伤口感染，10例为硬膜下脓疡。
其他预后结果包括病死率、EQ-5D-5L量表、住院时间、出院后转院地点或回家情况见表2.
亚组分析显示：38例接受保守治疗的患者（即首次入院时未行清血肿手术者）中：地塞米松组82%（18/22）、安慰剂组100%（16/16）患者预后良好。
讨论
本研究中，有症状的慢性硬膜下血肿患者中，接受14天降阶梯地塞米松治疗组相比安慰剂对照组，其患者6个月时mRS0-3分比率更低。研究期间有94%患者均行手术血肿清除治疗，结果和既往英国的一项前瞻性、多中心观察性研究类似的类似。入院时有60%患者mRS评分0-3分，6个月时有87%，这些研究结果均与既往前瞻性研究结果一致。
我们假设相比安慰剂，地塞米松可通过非手术治疗使有症状的CSDH患者得到临床改善、降低术后患者血肿复发的几率。但是和我们假设的想法，地塞米松治疗组在6个月时临床预后更差。虽然组间差异为6.4个百分点，低于8个百分点的差异功率计算，但这种差异仍提示一定的临床的的相关性，地塞米松治疗对患者mRS评分是有害的。由于几乎所有患者最初都进行血肿清除手术，因此对于地塞米松的应用是否有助于避免手术不能得出明确的结论。地塞米松组患者因血肿复发而再次手术的比例相比安慰剂组低5.4个百分点。14天的地塞米松降阶梯治疗累计使用地塞米松124mg，使用的剂量和疗程参照既往的研究，尽管也有的研究疗程用到3周或8周。一些研究显示CSDH术后复发的中位时间为12-15天，这是本研究制定地塞米松疗程为2周的依据。地塞米松组患者不良反应更多，如高血糖、新发糖尿病、新发精神病和感染。缩短疗程、减少剂量可能会降低这些风险。
既往一项单中心随机对照研究评估了20例无症状或症状轻微的CSDH患者用地塞米松每日12mg治疗3周后逐渐减停的临床疗效。6个月的随访期间，地塞米松组4例、安慰剂组3例患者行手术治疗。地塞米松组患者严重不良反应更多。本研究规模更大，纳入不同的患者，治疗疗程更短，但我们仍发现地塞米松组患者不良反应比例更高。
本研究也有一些局限性：
1、多数患者入院时均行手术治疗，限制了本研究最初希望得出CSDH保守治疗的疗效的相关结论，但是亚组分析少量非手术患者时得到了原先预计的结果。
2、6个月随访失访率9%，本研究的样本量允许最多失访15%，两组间失访率类似；
3、地塞米松本身的药物不良反应，临床诊治团队和患者本身可能会知道自己服用的药物是地塞米松；
4、随访中没有强制影像学检查，因此研究结果中不能评估地塞米松对血肿量缩小的影响，但者非必须的治疗，因为有研究表明CSDH术后常规随访头颅影像学检查对6个月时的mRS评分没有益处。
本研究中大多数纳入的CSDH患者均在入院时行外科血肿清除，地塞米松治疗相比安慰剂6个月时预后不佳，但术后复发需再次手术的比例却下降了。地塞米松相比安慰剂组不良反应更多。
叶相如
华山医院神经重症住院医生，目前从事神经重症、气道管理、感染方向的临床及科研工作。
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