编译：逍遥君，编辑：小菌菌、江舜尧。
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导读
人类肠道微生物组包括细菌、原生动物、真菌和病毒，对于人类健康的保护、代谢和生理功能至关重要。传统上，肠道微生态失调与感染风险增加相关，但越来越多的人认为肠道微生物群落结构失衡（与不良炎症反应相关）参与了影响身体多个器官系统的疾病过程。此外，肠道微生态失调和年龄相关疾病之间的联系可能在于肠道微生物组如何与肠粘膜和全身免疫系统共同沟通，鉴于这些网络与疾病有共同的相互联系。因此，本研究将讨论微生物组在衰老中发挥的重要作用的最新进展，以及这些知识如何为潜在的新型治疗方法打开大门，旨在通过微生物组来预防或治疗与年龄相关的疾病。
原名：Aging, Frailty, and the Microbiome: How Dysbiosis Influences Human Aging and Disease
期刊：Gastroenterology
IF：17.373
发表时间：2020.12
通讯作者：John P. Haran
作者单位：麻省大学医学院
肠道菌群与人类的相互作用发生在生命的每个阶段，从出生后不久开始，一直持续到老年（图1），其在人类发育和健康至关重要的生理活动中发挥着关键作用。健康个体有多种不同类型的微生物，而处于疾病状态的个体或老年人（长者）往往肠道菌群多样化不高，并且伴随着更高比例的致病微生物。因此，随着年龄的增长，“衰老微生物组”经历一些组成变化，会对消化健康和吸收以及免疫功能产生不利影响。鉴于微生物组有可能影响多种疾病过程，因此确定老年人肠道菌群的组成，并将其变化作为健康的可能决定因素是非常有意义的。
研究表明果蝇微生物群组成的改变与年龄相关的肠道屏障功能障碍有关；最近，Smith等人发现，当中年鱼类被定植来自年轻鱼类的微生物时，它们比对照组寿命更长，生命后期明显更加活跃。与这些发现相一致的是，在其他动物模型和模式生物（如秀丽隐杆线虫和小鼠）中进行的衰老研究也支持了这样的观点，这些研究都指出肠道微生物组在宿主的衰老中起着核心作用。一些研究发现了老年人肠道菌群的特点。老年人往往具有更高的拟杆菌门丰度；在老年人中丰度降低最显著的物种是厌氧菌。尽管这些变化说明了微生物组的变化与年龄相关，但随着年龄的增长这种变异性也很可能是由于外部因素（如饮食、环境和生活方式）造成的。生活在不同条件下的老年人其微生物组结构也存在差异。例如，居住在社区的老年人与居住在养老院的老年人之间，观察到微生物组特征的明显差异。与分类学差异同步，微生物组的代谢潜力也随着年龄的增长而变化。在老年人中，与年龄增加相关的代谢微生态失调包括粘蛋白和淀粉降解、必需氨基酸合成减少以及含氮碱和维生素合成减少。衰老微生物组结构的一个关键影响因素是药物。其中最好的例子是抗生素暴露，其导致微生物多样性严重丧失，微生物分类学丰度发生改变，抗生素暴露也会导致多重耐药微生物的产生。抗生素治疗显著降低了肠道菌群多样性和丰富度，使得免疫系统变得脆弱，进而容易被医院和养老院环境中常见的抗生素耐药性致病菌和条件致病菌感染。因此，共生微生物对抵抗病原体定植和感染的巨大贡献是宿主健康的基础。如何照料、治疗这些虚弱的养老院老人群体可能为防止耐药菌的传播提供新的方法。非抗生素药物也与微生物组组成的变化相关，FDA批准的标记药物中约24%已被证明可抑制至少一种常见的肠道细菌菌株（表1）。此外，一些非抗生素药物如质子泵抑制剂、他汀类药物、非甾体抗炎药和非典型抗精神病药物对肠道微生物组的影响仅在健康年轻成人中描述过。联合用药尤其是过量用药，称为多药治疗，在老年人中广泛存在，对微生物组和老年人健康有不良影响。事实上，在养老院多种药物治疗尤其普遍，超过一半的居民每天使用5种或5种以上药物。
微生物组组分随着年龄的增长而变化，这可能给我们提供一个来干预和减缓甚至逆转这种与年龄相关变化的机会。在人类中，百岁老人因其能够延缓甚至避免慢性疾病而被用作健康衰老研究的模型，此外其遗传学也得到了广泛的研究。然而，迄今为止只有少数研究调查了这些人群的肠道微生物组。Kong等人，最近描述了来自中国都江堰地区的一组长寿人群（90岁或以上）的微生物群。通过与年轻成人组进行比较，发现长寿组具有更丰富的肠道微生物组多样性，而且富集了几种潜在有益的产短链脂肪酸的细菌分类群。这似乎表明维持多样化和平衡的肠道微生物组可能是健康衰老的关键因素。目前，通过饮食或益生菌干预对微生物组的调节在动物模型中证实，其可以通过改变微生物组群落进而延长宿主的寿命。虽然还未在人类中进行大规模研究，并且可能存在较大的个体异质性，但它确实提供了一种影响衰老过程的独特策略。与年龄相关的疾病(ARDs)是发病率随年龄呈指数增加的疾病，包括动脉粥样硬化、糖尿病、高血压、癌症和阿尔茨海默病等疾病。已被证明在衰老过程中诱导促炎因子（如TNF-α、IL-6）的慢性上调。这些促炎因子激活许多信号通路，对免疫功能产生巨大影响，从而导致免疫系统逐渐恶化，称为免疫衰老。目前，炎症衰老和免疫衰老都被认为是大多数ARDs的原因。肠道微生物组的微生态失调可以作为助长炎症衰老的催化剂（图2）。然而，这些目前还尚未得到系统研究。
图2 肠道失调可诱导炎症发生，进而导致与年龄相关疾病的发展目前大量文献表明肠道微生态失调导致了老年人的炎症状态。例如，阿尔茨海默病(AD)病理学伴随的炎症反应表现为外周细胞因子IL-6、TNF-α、IL-1β、TGF-β、IL-12和IL-18浓度较高。已知神经胶质细胞表型受外周炎症刺激的调节，包括肠道菌群微生态失调所致的刺激。肠道中抗炎细菌丰度降低也被证明与认知障碍和脑淀粉样变性患者的全身炎症状态相关。最近基于16S的研究发现，与健康对照组相比，AD患者中某些分类群的丰度发生了显著变化，其中一项研究也将微生物群组成与AD脑脊液(CSF)生物标志物水平联系起来。因此，现在普遍认为AD发病机制与肠道微生物组的失衡密切相关。Harach T等人进行的研究也首次揭示了微生物参与Aβ淀粉样蛋白病理发生的潜力，更普遍地表明微生物群可能有助于神经退行性疾病的发生。此外，当本研究小组比较AD老年人与无痴呆的老年人时，发现AD患者的微生态失调特征是具有合成丁酸盐潜力的细菌比例降低，以及已知可引起促炎状态的分类群的增加。此外，发现“AD微生物组”可以通过P-糖蛋白失调对肠上皮稳态产生不利影响。P-糖蛋白是维持肠道稳态的关键因子，下调时可导致促炎状态（图3）。但仍需要更深入地了解分类群以及这些微生物群落在促进AD（以及其他神经退行性疾病）进展中所起的作用，以帮助推进对微生态失调和认知能力下降之间因果关系的认识，最终实现预防或阻止疾病的目标。
图3 MRP2/HXA 3轴形成动态调节系统的促炎臂，其中激活对病原体反应或异常信号的炎症通路与抗炎P-gp/内源性大麻素(eCB)通路平衡，后者在正常共生定植的情况下抑制中性粒细胞反应。虚弱的定义即满足5个表型标准中的3个：低握力、低能量、清醒速度减慢、低体力活动和/或无意体重减轻。虚弱在社区老年人中非常普遍，但在养老院人群中尤其高，多达50%的老年人虚弱，另外40%符合虚弱前期的症状。而且大量研究表明，处于虚弱状态的老人死亡风险均明显增加。这一与衰老密切相关的复杂过程涉及一系列生理系统的下降，即使是轻微的应激源事件也会诱发。然而，目前有人提出与其他ARD一样，虚弱也与免疫功能障碍和炎症以及炎性细胞因子生成的复杂改变相关。将微生态失调与虚弱联系起来的研究相对较少。目前已知的是，虚弱人群的特点是微生物群多样性丧失和失调，如多毛真杆菌和迟缓埃格特菌的丰度增加，普氏粪脂杆菌减少。在新罕布什尔州老年人中，这与社区居住相关微生物的损失有关，即产生丁酸盐细菌的损失和与炎症相关细菌丰度的增加。鉴于此，肠道微生物组具有改善健康衰老的潜力。肠道微生物组与老年人疾病关联的鉴定为改善或预防疾病的干预措施打开了大门。益生菌可能是一种可行的方案，然而，大多数益生菌是作为食品生产的，这使得确保这些产品作为新型治疗药物的质量和安全性具有挑战性。这些药物的剂量、安全性和作用机制的基本问题仍需解决，因为尚不清楚哪些细菌菌株在不同疾病条件下有益。随着市场上多菌株益生菌的出现和设计益生菌的工程化微生物的前提，推进我们对食物和益生菌如何影响微生物组的确切机制作用的理解更加至关重要，也需要更好地理解健康和疾病中的老年微生物组。在老年人中，饮食干预在解决一些最具破坏性的ARDs如AD方面显示出了希望。大型流行病学研究表明，健康饮食对痴呆和认知功能下降有保护作用。尽管这些饮食干预的确切机制尚不清楚，但越来越多的证据表明，饮食干预期间发生的肠道微生物组改变可能是AD结局改善的驱动力。在饮食干预过程中，微生物组是作为因果途径的介导还是主要因素尚不清楚，然而解开这一谜团将极大地帮助我们理解认知功能下降通过肠-脑轴的病理生理学和治疗。有大量的证据将肠道微生物组与发育以及微生物组的微生态失调如何导致疾病联系起来。现在越来越多的人认识到，可能不是单个细菌的丰度改变驱动了疾病的进展，而是微生物组（功能基因和通路的微生物联合体）及其代谢产物。临床上，我们如何能够改变疾病预防或治疗中的“功能性核心微生物组”，在付诸实践之前还有很长的路要走。
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