编译：寒胜，编辑：小菌菌、江舜尧。
原创微文，欢迎转发转载。
导读
人类微生物组与健康之间的联系引起了人们对其治疗方法的极大兴趣。在生命早期调节人体微生物组的可能性很高，并且由于早期微生物组比成年人表现出更多的灵活性，因此具有对人类发展产生深远影响的巨大潜力。人类微生物群，类似于人类遗传学，可以从母亲传给婴儿，为早期微生物群的获取、后续发展和潜在的干预机会提供了见解。在此，作者回顾了母体微生物群在妊娠、分娩和婴儿期的适应性，早期微生物群的获得和发展，并着重叙述了最近关于阐明母婴微生物群传递方面的研究。作者还进一步讨论了母婴微生物传递的形成，最后提出了未来研究的潜在方向，以促进人们对这一领域的了解。
原名：Maternal Vertical Transmission Affecting Early-life Microbiota Development
译名：母体菌群垂直传递对后代生命早期的影响
期刊：Trends in Microbiology
IF：11.974
发表时间：2019年9月
通信作者：Catherine Stanton
通信作者单位：爱尔兰科克大学APC微生物研究所
1 人类微生物组
在过去的十五年中，基因组测序技术和分析的重大进步极大地扩展了我们对生命早期人类微生物群的认识。我们的理解不仅包括这个独特生态系统的微生物组成（它们是谁），还包括其功能和与各种疾病的关联的完整概述（它们的作用），以及其精确和个性化调节的方法（它们如何优先选择）。目前在不同的生态环境中已经对微生物组的组成和功能进行了研究，例如在人体部位或在健康状况不同的条件下，尤其是对于某些慢性疾病，以鉴定微生物的贡献和预防治疗干预的生物标志物。据估计，生活在成人胃肠道内的微生物种类从500种到1000种不等，比人类细胞的数量至少多出10:1，但最近这一比例被重新计算为1.3:1。人类肠道是细菌、古生菌、真菌以及原核病毒和真核病毒这三种生命域的任何一种的驻留地，它们相互之间以及与宿主之间共同建立起复杂的营养协同和拮抗关系。在这篇综述中，作者重点讨论了细菌的微生物群。肠道微生物群在整个生命过程中稳步进化，从婴儿期到幼儿期，从青春期到成年期，然后到老年期，以及在怀孕等特殊生理状态期间。尽管改变或适应的驱动因素仍然未知，但主要的精确因素可能包括宿主遗传学，进化史，饮食，地理和医疗干预，以及第一批微生物菌落。微生物群的起源有很多来源，其中一个特殊的来源是母体微生物群，它垂直地传给后代，从而决定了人的第一个定殖菌群。虽然母婴垂直传递无疑是早期生活中的一个重要检查点，但来自不同身体部位的母体传递的程度、这些微生物被选择的机制以及形成这一选择过程的因素在很大程度上仍不清楚。新出现的证据表明，早期定殖的微生物群在代谢和发育途径的建立和成熟过程中起着关键作用，破坏最佳微生物获取可能导致各种疾病的风险增加。
2 妊娠、分娩和婴儿期的母体微生物群
在正常和健康的妊娠过程中及之后，雌性激素分泌，免疫状态和新陈代谢发生重大变化，肠道，阴道和母乳中的微生物群也发生了重塑（图1）。由于进化而产生的这些微生物变化不仅可能促进胎儿的发育，而且有利于有益和特定的微生物群转移到下一代。
图1 妊娠期间和妊娠后母体微生物群的动态变化，以及生命早期母婴微生物群的传递
在怀孕期间和怀孕后，母亲的肠道、阴道和母乳中的微生物群会发生巨大的变化。例如，放线菌门和变形菌门的成员在怀孕期间肠道内增加。同样，在怀孕期间阴道内的乳酸菌增多，但在怀孕后减少，在哺乳期间母乳中有一个丰富的核心微生物群。与后来的母乳相比，初乳中母乳菌群的总体多样性较高。相反，怀孕期间阴道和肠道菌群的多样性降低，并在分娩后恢复到基线。在生命的早期，大部分贡献的微生物群来自母体肠道（主要和持久性），皮肤和阴道（较短和较短的时间），母乳以及其他非母体来源受分娩方式，抗生素，胎龄，饮食和人类遗传学的影响。
3 肠道微生物组
怀孕与肠道微生物群的组成和功能的改变有关，尤其是在妊娠晚期。只有少数工作研究了孕妇怀孕期间肠道微生物群的特征和功能，所以这些改变的肠道微生物的功能和潜在的结果还没有被完全理解。2012年，Koren及其同事进行了一项研究，研究对象是91名怀孕前三个月和后三个月的孕妇。妊娠前三个月的肠道微生物组成与健康孕妇和未怀孕孕妇比较，以厚壁菌门、拟杆菌门、放线菌门、变形菌门和Tenericutes为主，随着妊娠的进行，各门的变化也不同。在妊娠早期，如Faecalibacterium和Eubacterium等产生丁酸盐的微生物增加，免疫调节T细胞也有所增多，这可能阻止了母体对同种异体胎儿移植物的免疫反应。无论健康状况或饮食如何，随着孕晚期胎儿的发育，母体肠道微生物群的总负荷增加，孕妇个体的beta多样性增加，而个体的丰富度和均匀度(alpha多样性)均降低。从妊娠中期1~3月，放线菌门、变形菌门、内塞菌属、鲍氏菌属、Collinsella和双歧杆菌属的丰度增加，粪杆菌属和真杆菌属的丰度减少。在大多数准妈妈中，从第一阶段到第三阶段的转变还包括兼性细菌肠杆菌科和链球菌的丰度增加，这些细菌在婴儿生命的早期占主导地位，并且可能会耗尽婴儿肠道中的氧气，为厌氧细菌的生长创造一个具有低氧化还原电位的合适环境。值得注意的是，一项后续研究未观察到孕妇在三个月之间的肠道菌群发生显着重塑。另外，应该指出的是，由于当前DNA提取方法和测序技术的局限性，孕妇中观察到的降低的alpha多样性可能不会反映出物种的损失，而是将相对丰度降低到可检测水平以下。分娩后，母体肠道菌群在产后1个多月的时间里保持着与妊娠晚期相同的模式，这对产后过渡期的持续时间提出了质疑。怀孕期间肠道菌群的适应性表明选择了特定的保守微生物，其特定功能有益于宿主或胎儿的生长发育。将妊娠晚期的粪便菌群移植到无菌小鼠体内，与早期妊娠期的小鼠相比，可增加能量存储，产生胰岛素抵抗，并导致更严重的肠道炎症。这种变化对提供成长中胎儿的需要是必要的，并最大限度地将稳定的能量转移到后代。事实上，肠道菌群的改变可能通过提高葡萄糖和脂肪酸的吸收，调节禁食诱导的脂肪因子分泌，抑制合成代谢途径和诱导分解代谢途径，刺激免疫系统等方式，从而促进宿主怀孕期间的新陈代谢。孕期肠道菌群的变化也受到母体饮食的强烈影响，尤其是脂肪的摄入和卡路里的密度，这已在小鼠中直接证实，而在人类中却没有。与喂食对照饮食的怀孕小鼠相比，在受孕前和妊娠期的高脂肪饮食导致孕妇肠道菌群发生明显变化，其中26个不同属被确定为对照组和高脂饮食怀孕之间显着不同。另外，与这些富集微生物相关的基因预计在怀孕过程中会调节涉及脂质代谢和胆汁酸代谢的代谢途径。孕前和/或孕期的孕产妇肥胖状况和妊娠体重增加（GWG）与孕产妇肠道微生物组成有关，例如超重个体中的拟杆菌和葡萄球菌丰度高于孕期正常体重者。此外，在最初的8个月中，GWG与婴儿菌群的代谢途径高度相关，这表明GWG可能会影响特定肠道微生物向婴儿的传递。
4 阴道微生物群
阴道微生物群是宿主抗菌防御系统的关键组成部分，其组成和功能可以影响宿主的免疫反应、宿主对感染的敏感性和妊娠结果。约70%的女性阴道菌群主要由乳酸菌组成，占整个共生系统的50%以上。乳酸菌通过产生乳酸、过氧化氢和细菌素，以及其他需要进一步验证的潜在机制，部分地抑制了其他细菌在阴道内的生长。例如，阴道加德纳菌、金黄色葡萄球菌、B群链球菌和大肠杆菌等有害微生物对阴道粘膜的粘附可以通过产生抗菌肽来减少。在非孕妇和孕妇中，没有发现单核心阴道微生物群，但有多个核心微生物群，根据物种组成和相对丰度的差异可分为6种群落状态类型(CSTs)。4种群落(CSTs1、2、3、5)分别以crispatus乳杆菌、gasseri乳杆菌、Lactobacillus、Lactobacillusjensenii乳杆菌为主，促进阴道各方面健康。其余两个(CSTs4-A和4-B)的特征是乳酸菌水平降低，各种严格的厌氧细菌的比例增加，包括阿托伯菌、普雷沃特菌、Parvimonas、Sneathia、Gardnerella、Mobiluncus、Peptoniphilus和其他几个先前被证明与细菌性阴道病有关的分类群。在怀孕过程中，阴道微生物群是动态的，与未怀孕的妇女相比，阴道总细菌负荷增加，以乳酸菌种类的多样性和丰富度增加为特征，并且增加了种群的稳定性。与此同时，大量的微生物(如糖衣菌和脲原体)由于怀孕而减少。有趣的是，在一些孕妇中，阴道微生物群几乎完全从一个以乳酸菌为主的菌群转移到另一个以乳酸菌为主的菌群，但很少转移到CST4菌群，这可能有助于保护宿主不受感染，最大限度地提高生殖健康。事实上，在妊娠期间很少观察到CST4菌群。相比之下，DiGiulio等人在整个妊娠过程中并没有观察到阴道微生物群的显著变化，这可能是由于在妊娠早期阴道微生物群落发生显著变化时，在妊娠早期收集的样本很少。似乎有早产危险的准妈妈们怀孕期间阴道微生物群的丰富度和多样性增加了，并且/或阴道内的crispatus乳杆菌水平降低了，而Mollicutes、LachnospiraceaeBVAB1、Sneathiaamnii、TM7-H1、Prevotella物种(P.timonensis和P. buccalis)、L.iners、L.gasseri、G. vaginalis和Atopobiumvaginae的水平提高了。无论孕期、分娩方式等，分娩后阴道微生物群都会发生动态变化，导致阴道微生物群和肠道微生物群的相似性。乳酸菌的丰度在产后被厌氧微生物(包括胃蛋白酶、普氏菌和厌氧菌)和阴道细菌相关物种(如放线菌)替代后显著下降，群落内多样性增加(图1)。这些变化在许多女性中可以持续至少一年；怀孕间隔时间短（<12个月）与早产风险增加相关。这就提出了一个问题，即持续改变的产后阴道微生物群是否会导致早产的风险，这个方向值得进一步研究。最近已证明怀孕史会影响孕妇的早孕期阴道微生物群，这可能预示着兄弟姐妹之间的微生物群差异。例如，与同胞双胞胎在遗传上没有相似之处的同卵双生双胞胎的微生物群紧密聚集，这表明它们相互跟踪良好。相比之下，两个出生于16个月的兄弟姐妹的菌群分别聚集。种族是影响阴道微生物群结构和组成的另一个因素。主要的乳酸菌种类L.crispatus、L. gasseri、L.iners和L.jensenii，它们主要存在于亚洲和白人女性中，而CSTs 4-A和4-B主要存在于黑人和西班牙裔女性中。虽然这些不同种族间差异的确切原因尚不清楚，但据推测，宿主基因或环境因素可能是形成阴道微生物群的关键因素，而功能差异仍有待确定。因此，从母亲垂直传递到儿童的微生物群落可能有所不同，从而说明了研究不同人群阴道微生物群落特征的重要性。值得注意的是，据报道，与白人女性相比，黑人女性早产的发生率更高。
5 母乳微生物群
母乳不仅为婴儿提供必要的营养物质，而且还具有各种各样的功能调节因子，可直接或间接地保护婴儿免受呼吸道和胃肠道感染以及炎症性疾病的侵害。人乳中的低聚糖(HMOs)是可溶的、可变的，但对婴儿来说是不可消化的碳水化合物，主要由2，-fucosyllactose组成，占所有HMOs的20%- 30%。HMO具有益生元的多种作用，包括抗菌活性，调节肠上皮细胞免疫反应，促进有益细菌（例如双歧杆菌）的生长以及婴儿的成长。随着数十万年的进化，母乳中还存在共生微生物，其中包括700多种细菌，浓度约为1000个菌落形成单位（CFUs/ ml），可改善营养物质的代谢和吸收，并增强婴儿免疫系统和肠屏障以及肠脑轴的发育。人乳微生物群的起源尚不明确，但有人提出微生物会通过肠癌途径从母体肠道转移到乳腺。母乳喂养期间，母乳微生物群也可能源于母体皮肤和婴儿的口腔，从而使微生物有机会像典型的口腔微生物一样流回乳腺，例如Veillonella，Leptotrichia和普雷沃氏菌在母乳样本中已检出。此外，母乳微生物群的分布与母婴社交网络的广度以及婴儿与其他人(如照顾者)互动的频率有关，表明母乳的水平微生物来源。
在人类泌乳过程中，母乳微生物群的组成和多样性会发生变化。基于不依赖培养的方法，研究表明，具有高度多样性的初乳在成分上与过渡乳和成熟乳不同，初乳的优势属为魏瑟拉(原称Leuconostoc)和Leuconostoc，其次是葡萄球菌、链球菌和乳球菌。相比之下，母乳含有一组核心细菌属(平均相对丰度为1%)，主要是假单胞菌、葡萄球菌和链球菌，尽管其他一些成员在不同的研究中有所不同，这可能是由于不同的泌乳期。例如，1-4周的核心乳菌群也包括雷氏菌，黄杆菌，丙酸杆菌，伯克霍尔德氏菌，罗氏菌，双歧杆菌，棒状杆菌，布鲁氏菌和短杆菌属。将调查期延长至3个月时，由Elizabethkingia, Variovorax，双歧杆菌，黄杆菌，乳杆菌，嗜单胞菌，短杆菌属，金黄色葡萄球菌和肠杆菌组成的另外9个属构成了核心乳菌群。然而，在cabera-rubio等的研究中，1个月和6个月大的主要属是Weissella、Leuconostoc和Lactococcus。母乳微生物群的差异可能与母体健康状况、采样时间、分娩方式、地理位置以及细菌基因组的DNA提取方法和目标区域有关。例如，来自肥胖母亲的母乳中的微生物群具有不同的组成，与来自正常体重母亲的样本相比，其多样性有所下降。肥胖母亲在初乳和葡萄球菌中乳酸菌的丰度在哺乳期的前6个月有所增加。与顺产的母亲相比，那些通过剖腹产分娩的母亲显示出了减少的白色圆锥藻科的数量和增加的肉杆菌科的数量，这被观察到在整个泌乳期间持续存在。在患有乳腺炎的妇女中，金黄色葡萄球菌在母乳微生物群中占主导地位，微生物群多样性下降，细菌病原体增加。
6 生命早期的肠道微生物群
人类肠道菌群在生命的不同时期具有独特的组成和功能特征。在生命的早期，尽管肠道菌群的许多特征尚待揭示，但肠道菌群是一个复杂而动态的生态系统，它在各种免疫，代谢，发育和生理活动中起着基本作用和/或必不可少的驱动力，最终影响宿主健康。由于胎盘是否无菌的想法尚存争议，人类中首批定殖菌群的确切时机仍存在争议。一些证据表明人胎盘组织和羊水中存在微生物群。但是，后来证明足月分娩或自然早产引起的胎盘微生物群是由周围环境的污染引起的。此外，在胎盘中发现的细菌通常来自肠道或成人皮肤，这些细菌受到来自细胞和血清的抗菌防御的挑战，是否能在漫长的妊娠期中存活是值得怀疑的，重要的是，迄今为止还没有从胎盘中培养出活的细菌。此外，培养剖腹产生的无菌动物的能力与微生物定殖胎盘的能力相矛盾。因此，这些有争议的结果值得进一步研究。
不管胎盘中是否存在细菌，新生儿第一次接触细菌主要是在出生时，或者更具体地说，是在羊膜破裂时。肠道微生物群在分娩后的建立、发育和成熟/稳定是由微生物和宿主的相互作用以及许多外在和/或内在因素(例如分娩方式、药物/疾病、饮食/营养、宿主基因和环境)所触发和形成的。婴儿微生物群落演替研究尚处于早期阶段，特别是涉及培养独立技术的研究资料有限;事实上，大样本量和密集的抽样计划的研究只是在最近几年才出现。生命早期的肠道菌群的特征是微生物的丰富度、多样性和功能发生迅速而巨大的变化，而为早期肠道菌群的传递和发育制定一个通用标准目前几乎是不可能的;然而，随着近年来队列样本量和组学分析工具的增加，非随机和可预测的模式开始出现。
肠道微生物群在生命早期的发育是高度阶段特异性的，具有明显的特性。根据典型的培养相关结果，这一过程大致分为四个独立的阶段，即最初获取的前12周(第一阶段);纯母乳喂养的剩余时间(第2期);第三阶段包括从引入固体食物(断奶阶段)到停止母乳喂养;第四阶段是从断奶完成到成人。最近，一项基于新一代测序的研究发现，婴儿出生后第60天至130天，固体食物的引入加速了肠道微生物群的收敛，这可能是由厚壁菌门内的双歧杆菌的增加和几个类群(狭窄梭状芽胞杆菌、细孔菌、乳酸菌和嗜肽菌)的减少所驱动的。Stewart等进一步研究了3 - 46个月的婴儿，并将婴儿肠道菌群的进展分为三个阶段:发育阶段(3-14月)，其中五个门(放线菌门、厚壁菌门、Verrucomicrobia、变形菌门和拟杆菌门)发生了显著变化，过渡阶段(15 - 30个月)，两个门(变形杆菌门和拟杆菌门)发生显著变化;
稳定期(31个月)，所有门均未改变。这些随时间变化的微生物特征的发现有助于加深我们对肠道菌群在生命早期理解，并可能在发生微生物失衡或微生物多样性变化（尤其是由分娩方式，饮食和抗生素接触引起的微生物失衡或变化）时设计更精确的治疗性干预措施。
准确地说，在出生后24小时内，每个婴儿肠道群落的复杂性往往较低，甚至由单一门所控制，种类非常有限(通常为3-7种)。出生时的婴儿微生物群在整个身体（即皮肤，鼻孔，口腔和肠道）内均匀分布，但在出生6周之前形成了明显的部位特异性簇。最初的主要成员包括遍及所有身体部位的丙酸杆菌，棒状杆菌，乳杆菌，链球菌，葡萄球菌和普雷沃氏菌。然而，兼性厌氧菌，如Escherichia和Klebsiella，被发现是婴儿肠道特有的[64]，并被认为有助于肠道形成严格的厌氧环境。在出生后的第二个月，微生物群的总体多样性增加;然而，剖腹产婴儿体内微生物群的变化是有限的。随着母乳的消耗和婴儿肠道内氧/氧化还原电位的降低，肠道细菌、大肠杆菌/志氏菌等初始殖民的兼性细菌数量逐渐减少，但仍有较高的丰度;同时，厌氧菌也出现在婴儿肠道内，特别是双歧杆菌和拟杆菌。
在这个阶段，双歧杆菌平均占整个婴儿肠道菌群的37%。这些发现加强了双歧杆菌在婴儿肠道环境中占主导地位的概念。此外，婴儿肠道内的大多数母性阴道物种只能在最初几天检测到，之后它们要么丢失，要么在1周时检测不到。
从1个月到6个月大，放线菌明显地占据了婴儿肠道菌群的主导地位，而与分娩方式无关，主要由可利用HMO的双歧杆菌组成。然而，与剖腹产婴儿相比，剖腹产婴儿的细菌含量低，拟杆菌和副细菌水平低且ɑ-多样性低，这是其明显的微生物特征。然而，这种情况有时也会发生在顺产婴儿身上，这不能用技术差异或临床变量来解释。从6个月大时开始，大约对应于母乳喂养的停止，固体食物的引入和增加使用，会引起重大变化，导致双歧杆菌的减少，并随着时间的流逝进一步减少到18个月时的极低水平，对于梭菌和肠杆菌也观察到相同的模式。相比之下，拟杆菌在这一阶段在肠道中较多。Lachnospiraceae和Ruminococcaceae的成员在两个月时几乎没有出现，但在最初的12个月中增加，然后稳定在12％至20％的微生物群落中，并且Akkermansia（一种降解粘蛋白的细菌）和Faecalibacterium也观察到了相同的趋势。这些微生物中的许多是膳食纤维的有效降解者和短链脂肪酸的生产者，与固体食物的引入相对应。
总的来说，婴幼儿肠道菌群的发展轨迹具有高度的个体性，第一年具有较强的时间结构和非线性动力学。婴儿肠道菌群的多样性在第一年不断增加(图1)。婴儿菌群类似于成人菌群的确切年龄（以硬毛菌纲和拟杆菌属为主导）尚不清楚，并且主要取决于围产期因素（例如分娩方式，足月婴儿的喂养方式，妊娠期，早产儿的年龄），但通常发生在1-4岁左右。在这个年龄，源自分娩方式的微生物差异消失，大多数婴儿肠道菌群已达到成年菌群稳定的状态，从而导致终身菌群特征，尽管某些微生物群可能仍需要更多时间才能达到这种稳定状态。
7 母婴菌群垂直传递
最近，微生物菌种水平分析的证据支持微生物群从母体垂直传递到后代。有利地改变微生物组成的干预措施将为克服早期生活中微生物的不平衡提供机会。在此背景下，有报道称母亲在围产期补充鼠李糖乳杆菌GG可传递给婴儿，尽管观察到该菌株在婴儿中的定殖是短暂的。超重或肥胖的代际传递已被证明依赖于致肥微生物群。母乳中微生物群的垂直传递和非亲属间通过社会交往和共享环境的水平传递主要涉及婴儿出生后微生物群的定殖和建立。一种进化论观点强调，人类肠道微生物群的整个系统发育过程预计在1500万年前就已经出现;特别是，在早期生活中获得的拟杆菌科和双歧杆菌科的两个分支，已经在数十万代宿主的宿主谱系中得到了保持。此外，在非人类哺乳动物中也发现了双歧杆菌科的母系遗传。有趣的是，在哺乳动物进化过程中，饮食的改变对微生物群的水平获取起了很大的作用，这些肠道微生物群适应的信号仍然可以被追踪。然而，尽管对母婴传递有共识，但由于难以监测微生物群的传递，因此了解早期定殖者确切来源，来源贡献程度，传递方式以及传递方式如何变化仍然是一个挑战，因为监测多个宿主代的微生物群十分困难。这些问题的答案将使我们更接近垂直遗传事件的全貌，并促进新的微生物群落诊断和早期生命治疗的发展。
8 肠道微生物群的传递
肠道是人体中最密集的微生物群，控制着母婴微生物群的传递，从特定的细菌如双歧杆菌到整个遗传的微生物群。最近，一项对意大利母婴对队列的研究发现，在分娩当天，婴儿肠道中50.7%的微生物种类是由母亲的肠道、阴道、口腔或皮肤传递的，在接下来的4个月里，这一比例相对稳定。母亲的肠道贡献最大，占22.1％，其次是阴道（16.3％），口腔（7.2％）和皮肤（5％）[74]（图1）。不幸的是，本研究没有评估和比较母乳的贡献，这对于出生后的微生物传递非常重要（如下所述）。母亲和新生儿微生物的共享比例在接下来的几天里继续增加。在瑞典的一项队列研究中，该种群具有98对母婴，该种群在出生后2-5天内在阴道分娩的婴儿中定殖的共有物种的比例高达72％，其中包括埃希氏菌/志贺氏菌，双歧杆菌 longum，粪肠球菌，脆弱拟杆菌，thetaiotaomicron拟杆菌，和Badophilawadsworthia。未从母体传递的婴儿体内残留的物种数量较少，4个月后下降到无法检测的水平。此外，在芬兰的一个队列中发现了六种拟杆菌(Bacteroides, B.uniformis, B. vulgatus和B. dorei)、两种双歧杆菌(B. centis和B. longum)和大肠杆菌，它们在母亲和婴儿之间存在共同点。与其他母体来源相比，来自母体肠道的微生物群更持久。虽然无亲缘关系的个体经常共享同一种，但前3天婴儿与母亲之间的共有种数明显高于与其他母亲之间的共有种数。
此外，基于单核苷酸变体（SNV）的全基因组分析的进展使人们能够探索微生物传递事件，从物种水平到针对每个个体的高生物分类分辨率（菌株水平），从而提供了更准确的证据和更深刻的洞察力，从而可以确定最大的微生物群转移的可能途径。与物种分析一致，肠道菌群仍然是出生时婴儿获得的菌株的最大来源，主要属于放线菌和拟杆菌。其他来源，包括母性皮肤、阴道和口腔，贡献更少，几乎没有任何菌株从口腔转移。与非母亲菌株相比，大多数从其母亲遗传的婴儿菌株在婴儿的肠道中具有高度持久性，而在第一年中几乎总是被其他菌株替代，这可能归因于与这些微生物相关的不同功能，从营养物的降解和利用到与宿主免疫系统的相互作用，但原因尚不完全清楚（图2）。例如，角质层细菌(原称丙酸杆菌)是早期的定殖体，具有消耗乳酸和生产丙酸的功能，随着年龄的增长，角质层细菌的丰度降低，这可能是由于饮食的改变和与其他产丙酸细菌的竞争。在12个月大以后，母婴之间来自放线菌和细菌的共有菌株逐渐减少，但梭状芽胞杆菌，迪亚尼斯特氏菌和阿克曼菌的菌株却增加了，这些菌株在出生时在婴儿肠道中几乎没有观察到，可能是由于饮食改变所引起的。植物多糖是梭状芽胞杆菌和迪亚斯特菌的首选底物，能够稳定定居。此外，产后产妇微生物区系的变化可能允许下一波微生物在婴儿早期传递给婴儿，但是至今仍未进行研究。
图2 早期母婴微生物群选择的潜在机制
此外，同一菌种的菌株的传递模式可能因其在母体肠道中的数量不同而不同(图2)。最近的一项研究通过对44对母婴的粪便样本进行纵向测序来表征母婴间的传递模式。在这项研究中，种间菌株的遗传模式被分为两组。优势菌株（通常确定为该物种的相对丰度至少为70％）优先遗传，但也发生了非优势菌株的传递。例如，普通杆菌和青春双歧杆菌的特征在于优势菌株的传递，而拟杆菌dorei则主要表现出成对菌株的次级菌株传递。垂直传递的母体肠道菌株被认为在生态学上更适合定殖，这可能与婴儿肠道中某些具有选择性优势的特定基因的存在与否有关。在小鼠中，垂直遗传已被证明是肠道菌群传递的主要途径，通过观察17个分离的近交系长达11代，从而在整个实验中保持肠道菌群特征。同时，当它们彼此接近时，在不同小鼠品系之间发生微生物的水平传递，并且肠道微生物群与每一代之间的相似性增加。有趣且重要的是，肠道细菌属垂直或水平传递，很少以混合传递方式传递。例如，杆菌通过水平传递被转移，梭状芽胞杆菌和细菌通过垂直传递被转移。这似乎取决于微生物的类型，专性厌氧菌与垂直遗传结合，专性需氧菌与水平遗传结合（图2）。遗传细菌如何进入婴儿肠道的机制尚不清楚。母体内部传递被认为是通过宫内细菌通过胎盘传递;然而，这与一个事实相矛盾，即微生物的传递被传递模式所破坏。肠瘤途径可能是另一种传递途径，因为在妊娠后期和哺乳期的母乳中存在厌氧肠道细菌已经有报道，但需要进一步的研究来证实。健康人体内的大多数细菌属具有产生孢子的弹性能力，这些细菌可以垂直或水平传递。因此，我们推测母体肠道菌群的产孢可能促进了母婴微生物的传递，尤其是在出生后，这需要通过遗传细菌来验证。
9 阴道微生物群的传递
早已有文献报道，GBS的病原菌垂直传递主要在围生期的不健康产妇阴道内，尤其是阴道分娩时。除此之外，产妇阴道内的一些其他有益细菌在分娩过程中通过产道时也会转移到婴儿体内。据报道，母亲的阴道微生物群在婴儿出生第一天所占肠道总微生物群的比例高达16.3%，这在非相关的顺产婴儿中没有观察到。
然而，产妇阴道的贡献就不那么重要了，而且传递的微生物群的持久性也很弱，这可以从阴道物种随年龄增长而减少的丰度得到证明。这可能部分归因于厌氧肠道与微氧阴道不同的环境。然而，这并不排除母体阴道微生物群在婴儿早期生活中建立的潜在重要性，迄今为止还没有完全解释或从其他来源的细菌中分离出来。
经阴道分娩的婴儿的微生物区系类似于母亲的阴道微生物区系，主要由乳酸菌、普雷沃菌、阿托伯菌或斯奈西亚菌组成。怀孕期间阴道微生物群的破坏与不好的生殖结果有关。然而，阴道微生物群的变化如何与从母亲转移到婴儿的分类仍不清楚。这些问题的答案可以推动新的方法，有意操纵阴道微生物群，以减少早产发生率和增加新生儿健康。
10 母乳微生物群的传递
母乳可以为婴儿提供大量的细菌，每天多达80万个细菌(大约800毫升/天)，从而成为婴儿肠道的定殖者。因此，已有研究表明母乳喂养的婴儿肠道菌群与非母乳喂养的婴儿肠道菌群的差异，这说明母乳在塑造人类早期肠道菌群方面的潜在作用。此外，与非母乳喂养的婴儿相比，母乳喂养的婴儿对呼吸道和胃肠道感染、过敏性疾病和慢性疾病的敏感性要低得多，这部分是由于母乳喂养的细菌具有抗菌和免疫调节的特性。研究表明，婴儿在出生后第一年的大部分肠道微生物来自于母亲的母乳。例如，在10个母婴组合中，母乳和婴儿粪便的共享微生物特征分别占婴儿出生后第1、3、6和12周时的总细菌数的88%、85%、88%和70%。在一个超过100对母婴的大群体中，主要是母乳喂养的婴儿在出生后的30天内，28%的粪便微生物来自母乳;共享微生物的数量随着每天母乳摄入的频率以剂量依赖的方式增加。与没有血缘关系的母亲相比，婴儿的肠道菌群与母乳中的菌群更接近。与无亲缘关系的母亲相比，婴儿的肠道菌群与其母乳的微生物群关系更为密切。尽管这些结果在一定程度上支持了菌群从母乳垂直传递至婴儿肠道的假说，在这些研究中，共享微生物的比例和特性应谨慎解释，因为未考虑到婴儿肠道菌最大的母体肠道菌群。某些属不仅被母乳和婴儿肠道所共有，而且也被母体肠道所共有，特别是，这些研究的分类学仅限于属或种的水平，同一属或种经常在不同的体位或不同的个体之间共享。利用培养依赖的方法结合基因组测序，已经分离和鉴定了母乳和婴儿粪便之间的菌株，大多数菌株属于双歧杆菌、乳酸菌和葡萄球菌。然而，这些研究大多只检测了少量的母子或有限培养的目标微生物。随着人口规模和各种文化条件更深入的分析是必要的，以揭示母乳在婴儿肠道微生物群的发展中的作用。
除了微生物群从母体直接转移到婴儿体内，母乳还会影响婴儿体内微生物群的延续，例如，HMOs的存在会促进特定细菌的生长。此外，喂养通常经过巴氏杀菌(以减少潜在的病毒或细菌病原体)的人类捐赠的牛奶，会导致婴儿肠道微生物群的不同分布，这突出了阐明母乳中的非细菌成分在早期生活中调节微生物群的作用的需求。母乳喂养本身似乎也能促进婴儿体内健康的肠道微生物群，这一点在早产儿中得到了证明，这些早产儿在生命的最初几天无法直接吮吸母亲的乳房。停止母乳喂养可使婴儿肠道微生物群更快地成熟。12个月母乳喂养的婴儿肠道菌群仍富含与母乳有关的细菌，包括双歧杆菌、乳酸菌、Collinsella、Megasphaera和Veillonella;而早期停止母乳喂养会导致微生物群的变化，类似于成人，并以拟杆菌属、双孢菌属、蔷薇属、梭菌属和Anaerostipes为主。与母乳喂养时间较短的婴儿相比，母乳喂养6个月或更长时间的婴儿体内与肠道抗生素耐药性呈正相关的丙型变形菌纲的相对丰度降低。然而，延长母乳喂养，例如超过30个月，此时微生物过渡阶段结束，可能会延迟婴儿中微生物群的成熟。
11 微生物群的其他潜在传递方式
其他可能的母体微生物来源包括母亲的口腔和皮肤;然而，与肠道、阴道和母乳的身体部位相比，这些微生物，尤其是口腔中的微生物，对婴儿最初的肠道微生物群并没有实质性的贡献。此外，这种共享的细菌在婴儿肠道短暂定殖。然而，微生物群从母体口腔和皮肤转移到婴儿的口腔和皮肤是可能的，尽管还需要进一步的研究。
12 影响微生物群母婴传递的因素
婴儿获得的微生物群落位于其母亲的各个身体部位（肠，阴道，口腔和皮肤），并受分娩方式，出生时的胎龄和喂养方式以及其他影响因素的影响（图1）。最近，已证实围产期因素对下一代肠道菌群的影响一直持续到4岁。了解这些因素如何在生命早期对微生物群落产生影响，将有助于我们理解以后可能发生的各种医学状况，从而开发新的预防和治疗方法。
13 分娩方式
剖腹产率一直在稳步上升，欧洲有25%的分娩是通过剖腹产方式进行的，北美有32%，南美有41%，亚洲有19%，非洲有7%，全球有19%。婴儿微生物群的差异，由于出生方式已被观察到。
如经常报道的那样，剖腹产会破坏垂直的母婴间微生物群传递的自然模式，因为婴儿无法获得在阴道分娩过程中播种婴儿肠道的母亲阴道群落成员。在剖腹产婴儿中，只有41％的婴儿相关物种在母体肠道中被检测到，而在阴道分娩出生的婴儿中只有72％。剖腹产婴儿可接触到的第一个主要微生物是母体皮肤和/或主要属包括葡萄球菌、棒状杆菌、丙酸杆菌的周围环境，而非顺产婴儿的产道。此外，在大多数剖腹产婴儿中，母体肠杆菌并不传递。但是，尚不清楚拟杆菌属在该过程中所起的作用。该属的成员从大约2-18个月大时开始在婴儿肠道中定殖或变得丰富。Penders等人报道了基于实时PCR测量的母系肠道双歧杆菌从母亲向剖腹产婴儿传递的减少，尽管这一发现还没有得到利用DNA测序技术的研究的证实。双歧杆菌和拟杆菌的丰度可能呈负相关，因为它们都能降解HMOs。低含量的拟杆菌使健康婴儿体内的双歧杆菌富集，双歧杆菌在HMOs的分解中起主导作用。最近，从母亲那里获得的分娩相关的肠道菌群已被证实具有较高的细菌菌株水平，并且通过对微生物群落结构和功能的宏基因组分析，证实与阴道分娩的婴儿相比，传递给阴道出生婴儿的菌株要比剖腹产婴儿多得多。拟杆菌门和放线菌门(特别是拟杆菌门和双歧杆菌门)的菌株只在阴道分娩过程中遗传。无论出生方式如何，传递的菌株主要来源于变形门菌(包括大肠杆菌和羊角菌科)和厚壁菌门(主要是链球菌和葡萄球菌)。已证实转移的菌株参与了婴儿的某些特定功能特征，如脂多糖生物合成和生命第一周的免疫刺激等，对宿主后期的健康产生了深远的影响。不同分娩方式的肠道菌群差异随着年龄的增长逐渐减小，但在4岁时可以观察到。这种长期存在的、大规模的异常肠道微生物群可能在很大程度上促进了剖腹产相关的健康结果。例如，与经阴道分娩的婴儿相比，通过剖腹产分娩的婴儿超重和肥胖的可能性高出33%，而母亲超重的剖腹产婴儿超重和肥胖的风险高达五倍。
14 抗生素干预
与经阴道分娩的足月婴儿相比，在剖腹产和早产中使用抗生素和消炎止痛剂等各种药物更为常见，并会导致微生物群的短期和长期变化。此外，分娩时对高危母亲进行产时抗菌预防(IAP)，以预防新生儿GBS感染。然而，越来越多的证据表明，这种做法影响了婴儿的早期微生物群。例如，与未接受宫内节育器的对照组婴儿相比，接受宫内节育器的母亲足月分娩的阴道分娩婴儿的肠道微生物群的alpha多样性有所下降。在出生后的最初几周内，接触IAP的婴儿肠道菌群的特征是放线菌门、拟杆菌门和双歧杆菌科的相对水平较低，而变形杆菌门、厚壁菌门和肠杆菌科的相对丰度较高。此外，IAP与乳酸菌向婴儿的传递率降低有关。有趣的是，Pärnänen等人揭示了婴儿抵抗力受到母亲使用抗生素的强烈影响，并报告了IAP暴露婴儿肠道中的抗生素抗性基因丰富，这是由于母体对婴儿的抗生素抗性基因和移动遗传元件转移所致，长期母乳喂养可以部分缓解。
对婴儿直接应用抗生素可以改变母亲遗传的微生物群的序列。虽然来自不同研究的结果取决于抗生素类型、剂量、路线和使用的长度,抗生素减少婴儿肠道的微生物群的稳定性、多样性、丰富性,并增加了大量的变形菌门,包括肠杆菌科和抗药基因。此外，经过抗生素治疗的婴儿肠道菌群的物种内多样性有所减少，往往以单一菌株为主，这突出了早期肠道微生物建立的应变水平动态的重要性。
此外，有报道称，与未接触抗生素的婴儿相比，婴儿接触抗生素会导致促炎状态，并延迟肠道微生物群的发育和成熟;在这种情况下，肠道微生物群的恢复比接受抗生素治疗的成年人更困难，需要更长的时间。
15 妊娠期
胎龄是影响婴儿肠道菌群继发的重要因素。它被定义为足月(37 42周)、早产(37周)或产后(42周)。与足月新生儿相比，我们对足月前或足月后婴儿早期生活中的微生物群的了解相对有限。最近的发现表明，早产儿肠道菌群的发展在很大程度上被划分为三类（即芽孢杆菌，丙种杆菌和梭状芽胞杆菌），而这三类中的每一类都在生命的不同时期占主导地位。芽胞杆菌是生命早期的主要细菌，其次是专性厌氧菌，以Gammaproteobacteria和Clostridia为主，在年龄较大的婴儿中最为丰富。类群之间的转变与抗生素的使用、经后年龄、分娩方式和饮食密切相关。
与足月婴儿的肠道菌群相比，早产婴儿的细菌种类要少10倍，其中双歧杆菌、拟杆菌、链球菌和异养菌的数量减少;然而，兼性厌氧菌的增加可能会延迟这些婴儿免疫系统的成熟。此外，发现6种细菌(粪肠球菌、阴沟肠杆菌、表皮葡萄球菌、大肠杆菌、肺炎克雷伯菌和氧化克雷伯菌)在早产儿肠道菌群中丰富。在早产儿中，包括艰难梭状芽胞杆菌和肺炎链球菌在内的潜在致病菌的发生率已被观察到呈上升趋势。早产儿与足月儿肠道菌群的这些差异可能是多种因素共同作用的结果，其中包括胎龄改变了母婴间的微生物传递，抗生素干预措施以及影响母乳的微生物群婴儿中第一个定殖者的选择。仍缺乏将早产儿的这些微生物群变化与出生体重降低以及感染性和炎性疾病（如败血症和坏死性小肠结肠炎）的风险增加联系起来的因果证据。
16 饮食
研究表明，母亲的饮食(即怀孕期间的总热量摄入、宏量营养素和微量营养素)会影响婴儿肠道菌群的获得。例如，孕妇在妊娠期间的高脂肪饮食与乳球菌、肉芽孢杆菌和肠球菌的富集类群有关，但婴儿出生时肠道菌群中的拟杆菌、羊肠菌属、对甲状菌属和单胞菌属明显减少，这种情况一直持续到4 - 6周龄。然而，在非人类的灵长类动物模型中，这些影响可能会延续到超过这一时期，因为在怀孕和哺乳期间，母体高脂肪饮食的暴露改变了后代的肠道微生物群，直到1岁。除了饮食中的脂肪含量外，孕妇在孕期摄入的乳制品，鱼，海鲜和水果与婴儿肠道微生物群落结构有关。已有研究表明母亲水果摄入量与婴儿肠道双歧杆菌属负相关，与梭菌科正相关。
母体孕期饮食改变后代微生物群的机制尚不清楚。类似于饮食和肠道菌群之间已经建立的良好关系，有人提出，由妊娠饮食引起的母体菌群的改变会影响微生物向婴儿的垂直传递。不幸的是，包括母亲孕期饮食、母亲和婴儿微生物群在内的综合数据的研究至今还没有得到。有趣的是，与饮食相关的母婴垂直传递依赖于分娩方式。此外，产妇产后饮食对母婴微生物垂直传递非常重要，因为母乳的微生物组成可能会受到影响，因而需要进一步的研究来解决尚存在的未知问题。
17 遗传
宿主和微生物组全基因组关联研究(mGWAS)揭示，人类遗传学影响肠道微生物群的组成，有证据表明，人类之间肠道微生物群的相似性比其他哺乳动物要高得多。不同基因的人有不同的微生物，即使在保守的类群中也有不同的密度，双胞胎有更相似的基因，即同卵双胞胎比异卵双胞胎有更相似的肠道菌群。综上所述，这些事实有力地表明了宿主遗传学在塑造人类微生物群发展中的作用;然而，还需要进一步的研究来了解基因的变异如何影响母婴微生物群的传递以及其他与母婴相关的因素，这些因素在人类早期发育过程中都有涉及。
母体微生物群是婴儿体内微生物群的重要来源，其形成受到多种因素的影响。分娩前后，随着时间的推移，存在于每个母亲体内的微生物群对婴儿微生物群的贡献的方式和程度以及传递过程中涉及的因素才被发现，并且还有许多问题是悬而未决的。测序技术的持续进步(即全基因组鸟枪测序)让我们能够在菌株水平上检测微生物群。这些研究将强调在菌株水平上解决母婴微生物群转移的重要性和准确性，因为不相关的个体与独特菌株高度相关。此外，在菌株水平表征微生物活动将有助于发现更复杂群落中特定微生物和特定疾病之间联系的可能性。垂直的母婴微生物传递受到控制，在生命早期定殖的微生物被选择，而不是让婴儿偶然获得微生物。仍然需要进一步了解可能促进或抑制婴儿早期应变遗传和/或选择的内部和/或外部驱动因素。垂直传递的异常微生物群对婴儿健康影响的更多证据也得到了证实。此外，为早期异常的微生物生态系统开发预防和恢复策略(例如，通过培养依赖和非培养方法筛选的下一代益生菌)是非常可取的，并将以更加精确和个性化的方式得到极大的推广和实现。通过包括来自周围环境的水平微生物转移，将形成早期人类微生物群系起源的整体图景。由于微生物组占人类基因组的比例高达99％，因此母婴垂直传递领域相对较年轻，但它在人类进化过程中提供了更多的遗传多样性和基因功能。与胚胎分化和遗传突变相似，遗传的定殖菌在决定宿主微生物组的发育中起关键作用，而母体微生物传递的破坏或早期肠道微生物组的定殖会在以后的生活中“改变”微生物群落的继发性，从而导致不当的繁殖。母体微生物传递或早期肠道菌群定殖的中断，可能使后期微生物群落的演替发生突变，导致宿主疾病。之后，在成年肠道中减少的早期的定殖者如双歧杆菌，可能仍然可以在下一代之间传递。新的母婴微生物传递将丰富我们目前对人类基因组完整发育的理解，为正确操纵人类微生物群系并最终改善人类健康提供机会。
你可能还喜欢
2019年度回顾 | 微生态环境微生物类微文大合辑
2019年度回顾 | 微生态人体/动物微生物类微文大合辑
2019年度回顾 | 技术贴合辑大放送
