科研 | Gastroenterology：炎症性肠病患者与非炎症性肠病患者的肠道菌群差异
编译：陈佩佩，编辑：小菌菌、江舜尧。
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改变肠道菌群被认为是炎症性肠病(IBD)的一种治疗方法，但特异性微生物与IBD之间没有确定的相关性。本文进行了一项系统综述，以阐明常见的肠道菌群与IBD之间的关系。通过检索MEDLINE、EMBASE、Cochrane CDSR 和CENTRAL数据库，检索时间截至2018年4月2日，比较IBD患者（成人或儿童）与健康个体（对照）肠道菌群（来自粪便或结肠或回肠组织样本）的研究。确定了2631条引文；45篇文章中的48项研究被纳入分析。结果表明IBD患者与对照组患者粪便或肠组织样本中特定的肠道菌群存在差异。所有3项关于 Christensenellaceae和Coriobacteriaceae的研究以及11项关于Faecalibacteriumprausnitzii的研究中的6项研究均报告这些微生物的数量较对照组减少，而放线菌属、韦荣球菌属和大肠埃希菌属各2项研究均显示克罗恩病患者的数量增加。对于溃疡性结肠炎患者，所有3项研究中Eubacteriumrectale和Akkermansia均减少，而9项研究中4项研究中大肠埃希菌增加。与对照组相比，IBD患者的菌群多样性降低或无差异。不到 50% 的研究表明病例组和对照组的性别和年龄相当。本研究发现IBD患者与对照组之间某些细菌丰度存在差异，但由于研究结果和方法不一致，因此无法得出结论。需要进一步的大规模研究，以更好的方法评估微生物种群。
论文ID
原名：Differences in Gut Microbiota in Patients With vs Without Inflammatory Bowel Diseases: a Systematic Review
译名：系统阐述：炎症性肠病患者与非炎症性肠病患者的肠道菌群差异
期刊：Gastroenterology
IF：19.233
发表时间：2019.11.21
通讯作者：Paul Moayyedi
作者单位：加拿大麦克马斯特大学医学部消化内科
实验设计
结果
1、研究检索结果
总共检索到2,631篇引文；2,547篇基于标题、摘要相关性或重复而被排除；84篇文献接受了全面审查。随后，在进一步审查后排除了另外39篇全文文献（图1）。最终分析包括来自45 篇论文的48项研究，包括2221例IBD患者（1206 例CD和1015例UC）和2063例健康对照。其中，来自34篇文献的36项研究评估了成人中的微生物群（2篇文献各报告了2项研究），来自10篇文献的11 项研究为儿科文献，在1项研究中，纳入人群的年龄为青少年和成人。15项研究报告了CD和UC患者的数据，17篇论文中的19 项研究评估了CD患者，13篇论文中的14项研究评估了UC患者。来自6篇论文的8项研究评估了结肠组织的微生物群，一项儿科研究评估了回肠末端/回盲瓣组织，其余39项研究评估了粪便的肠道菌群。在疾病活动性方面，来自13篇论文的15项研究招募了仅有活动性IBD的患者，来自20篇论文的7项有非活动性IBD有未知疾病活动性有一种亚型仅有活动性IBD，但有另一种亚型联合治疗和21项研究有活动性和非活动性IBD联合治疗。
2、微生物组评估方法
34项研究测量了CD中的微生物组，其中5项采用了末端限制性片段长度多态性 (T-RFLP)，11项使用qPCR，6项使用鸟枪宏基因组学，2项使用细菌培养、4项使用变性梯度凝胶电泳(DGGE)和14项研究通过16S rRNA基因测序评估肠道菌群。在16S rRNA基因测序研究中，测序的可变区包括1项使用 V1-V2的研究，3项使用V1-V3，3项使用 V3-V4，1项使用 V3-V5，4项使用 V4，1项使用V6，1项研究未详细说明测序的可变区。
在29个UC微生物组研究中，4项使用 T-RFLP，12项使用qPCR，1项使用鸟枪法宏基因组学，2项使用细菌培养，4项使用DGGE，1项使用荧光原位杂交(FISH) ，4项使用DNA芯片和 10项使用16S rRNA 基因测序。3项研究中用于16S rRNA 基因测序研究的可变区是V3-V4，而1项研究使用 V3-V5，4项使用V4，1项使用V4-V6，1项使用V5-V6。
在评估疾病和健康对照之间的菌群差异时，34项CD研究中仅有(23.5%)，29项UC研究中有(37.9%)经多重比较检验校正。
3、主要结果
在门水平上，来自3篇论文的4项研究证明UC患者的Tenericute和Lentisphaerae数量减少，但未报告CD患者的这些门数据（图2）。一项研究显示CD患者的放线菌和厚壁菌显著减少，但UC患者的数据不一致。此外，分别有2和3项研究显示，与对照组相比，CD患者的放线菌和厚壁菌门存在下降趋势。另一方面，3项研究显示IBD中变形菌门数量增加，而5项研究显示无差异，与对照组相比，UC患者中该微生物的数量减少。UC患者中放线菌、拟杆菌、厚壁菌门、梭杆菌和疣微菌以及CD 患者中拟杆菌的累积证据存在其他矛盾结果。
在分类水平较低方面（图2），IBD患者中评估最多的微生物是来自厚壁菌门的普氏粪杆菌（Faecalibacteriumprausnitzii）（11项研究，255例CD患者和348例对照，10 项研究，373例UC患者和309例对照）。CD和 UC患者的 10 项研究中分别有 6项和4项研究显示IBD患者中F. prausnitzii 较对照组显著减少，而每种 IBD 亚型的1项研究显示F.prausnitzii显著增加。结肠组织样本中的普氏菌。其余研究显示，与对照组相比，CD或UC患者中的F.prausnitzii无显著减少。
有3项研究证明了在221例CD和119例UC患者的粪便样本中检测到的科里杆菌科（放线菌门）显著减少，而健康对照组分别为601例和590例（图 2），而只有1篇UC论文显示，通过评估5例UC患者结肠活检的细菌，两组之间无显著差异。来自荷兰、英国、西班牙和比利时的3篇论文的数据表明，与640例对照相比，259例CD患者中的Christensenellaceae（厚壁菌门）科显著减少（图2）；然而，在UC患者中未报告该细菌组的数据。另有3篇论文来自美国、西班牙、爱尔兰和捷克共和国显示57例UC患者和59例健康对照以及 19例CD患者之间的Akkermansia属（疣微菌门）显著降低，与之相比，在英国中进行的一项小型研究中有14例对照（图2）。此外，3项研究显示UC患者直肠真杆菌（厚壁菌门）显著减少（图2），但CD患者结果不一致。
来自2篇欧洲文章的3项研究（84篇CD、82篇UC和85篇对照）评估了埃希菌属，并证明 IBD 患者中这些细菌的数量增加（图 2）。此外，在 21 项研究中评估了大肠埃希菌，其中来自6篇论文的7项研究显示CD或UC 者显著增加，13项研究报告CD和UC患者均无显著高丰度，1篇论文显示CD患者无显著减少，但UC患者无显著增加。在CD患者（图 2）中的 2 篇文章和 UC 患者中的 1 篇文章中，韦荣球菌属（厚壁菌门）显著增加，但在 UC 患者中的另外3项研究中无差异。
4、IBD患者肠道菌群的多样性
60%的研究（29/48 项研究；12例来自CD患者，17例来自 UC 患者）测量了微生物的α多样性。其中，12 项CD研究中的9项 (75%) 和 17 项UC 研究中的5项 (29.4%) 显示 IBD 患者的α多样性显著降低，而其余研究显示与健康对照组相比无差异。仅有一项儿科CD研究测量了β多样性，并报告了CD 患者与对照组之间的差异。6项研究测量了 IBD 患者的平均OTUs数量，3 项研究显示显著减少，另外3项研究显示与健康人无差异。5项研究评价了CD和UC中的细菌总数，五分之三的研究显示疾病组和对照组之间无差异，而其余研究显示了矛盾的结果。
5、活动性与非活动性 IBD
一半纳入的研究(23/48) 报告了活动性和非活动性IBD的数据，而其余研究(25/48) 评估了活动性或非活动性腹泻。此外，23项包括两种疾病活动的研究中只有11项分别报道了活动性和非活动性IBD的菌群数据，允许对数据进行比较。其中，大多数可比数据报告了非活动性IBD的中性结果，与对照组相比，活动性IBD的微生物增加或减少。然而，IBD中微生物的变化在各项研究中均不一致。
6、粪便与组织微生物
80%的研究（39 来自48）评估了155例IBD参与者（55例CD和95例 UC）和 122 例健康对照者的结肠粘膜微生物群，并揭示了研究中不一致的结果。只有1项儿科研究评价了回肠末端/回盲瓣组织，并证明与 15 例对照相比，10 例CD儿童患者的普氏粪杆菌、Oscillospira和瘤胃球菌增加。大多数研究(39/48) 评估了粪便中的肠道菌群。由于组织菌群患者数量较少，没有足够的数据显示粪便和组织菌群之间的差异。
7、IBD的东方与西方研究
纳入的大部分文章（30篇来自45个国家）来自西方国家（5篇来自英国，3篇来自法国，2篇来自美国、比利时、意大利和瑞典，1篇来自西班牙、爱尔兰、澳大利亚、荷兰、希腊、捷克共和国、挪威、芬兰、德国、丹麦和加拿大，3 篇为多中心），涉及1436例IBD参与者（750 例 CD 和 686 例 UC）和1580 例健康对照。在亚洲进行了15项研究（8项来自中国，5项来自日本；1项为多中心，韩国和印度各1项），评价了785例 IBD 病例（456 例CD和329例UC）和483例健康对照。数据主要来自西方国家，因此没有足够的数据来评价东方和西方研究之间的差异。
讨论
本研究综述确定了来自45篇论文的48项研究，比较了IBD患者与健康对照者的肠道菌群。所有研究均报道了IBD患者与对照组相比肠道菌群的不同特征，但两组间变异的性质不一致。最常见的发现是CD患者的α多样性低于对照组，CD和UC患者的F.prausnitzii均低于对照组，支持具有潜在的保护作用。仅在进行粪便采样的研究中发现了IBD中该细菌数量减少的一致性结果。这种细菌被认为是肠道菌群的主要丁酸盐产生菌之一，这可能有助于其抗炎活性。而且，它与抑制肠上皮细胞 NF-kB通路的蛋白的产生和CD患者炎症过程的减少有关。Christensenellaceae，在Firmicutes门中的科，也是丁酸盐产生微生物，该综述发现与健康对照相比，CD患者减少。
在UC患者中发现Akkermansia降低，但尚不清楚这是否是疾病的原因或后果。之前的研究已经证实Akkermansia衍生的囊泡具有抗炎作用，可以减少触发结肠炎的物质。另一方面，由于UC患者黏蛋白减少，Akkermansia丰度可能降低，因为黏蛋白是这种微生物的主要能量来源。与健康对照组相比，Eubacterium rectale在UC患者中持续减少，并且也是肠道中主要的丁酸盐产生菌。与健康对照相比，UC或CD中放线菌门的部分科里杆菌科减少。该科包括Collinsella,Eggerthella，Slackia和Atopobium是人体肠道的正常微生物。一些种属具有转化胆汁酸的能力，胆汁酸可能在IBD中起作用，然而，在阐明其特殊作用之前，需要进一步研究以确定在IBD中确切改变了哪些种属。
在IBD患者中最一致的潜在有害微生物的发现是大肠埃希菌，特别是大肠埃希菌。大肠埃希菌属于肠杆菌科，因此这一发现可能表明这些患者之前曾发生过肠道感染。另一种可能的解释是肠道环境改变，包括严格厌氧菌减少、潜在粘膜炎症和GI运动性增加，这可能允许兼性、非苛养细菌（如大肠埃希菌）的扩增。以前的研究表明，CD患者回肠粘膜的粘附侵袭性大肠杆菌 (AIEC) 致病变数增加。AIEC具有粘附、侵袭肠上皮细胞的能力，导致炎症免疫反应的特点。然而，由于技术限制，绝大多数IBD中的微生物群研究并没有在菌株水平上分析微生物群，因此尚不清楚观察到的大肠杆菌增加是否由于致病菌株所致。
大多数研究评估了活动性和非活动性IBD 成人患者，并收集了粪便中的菌群样本。分别有 34 项和 29 项研究评估了 CD 和 UC 患者。4 篇为多中心文献。有证据表明，IBD 患者粪便微生物多样性下降 (48%) 或不变 (52%)。由于这些是横向研究，尚不清楚IBD患者中微生物多样性的减少是否是 IBD 病理的原因或结果。因此，该发现无法证实现有概念，即减少肠道固有细菌的种类可能触发炎症并增加IBD的风险。
由于其宿主特异性、稳定性和高可用性，大多数研究使用粪便采样评估IBD患者的微生物多样性和组成；然而，与粘膜相关的细菌可能更有可能在IBD中发挥作用。大多数（4项中的3项）使用炎症状态不明的结肠组织的研究报告了与对照组相比多样性的中性结果。这支持了以前的试验，该试验主要关注微生物多样性，在评价结肠组织时，CD患者和健康对照者之间的细菌多样性没有差异。此外，本综述中的大多数研究报告F.prausnitzii数量减少，但使用结肠组织的 7 项研究中仅有2项报告F.prausnitzii粘膜数量增加，粪便采样中未报告 (0/14)。这一发现可能反映了粘膜和粪便微生物组之间的差异。
在IBD菌群地理和疾病活动方面，没有足够的证据得出结论。2/3的纳入研究在西方国家进行，但这些文章的结果不一致。只有17项研究报告了非活动性疾病的数据，但结果相互矛盾。
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