脾胃湿热是胃癌前病变进展至胃癌的内在机制

胃癌前病变是在慢性萎缩性胃炎的基础上伴有异型增生的病理学概念，是正常胃黏膜发生“炎-癌转化”进程的重要病理阶段。“炎-癌转化”是组织细胞受炎症微环境影响，发生恶性转化的动态认知过程的概括，与基于整体观念、重视疾病传变的中医病机理论相契合。炎症微环境的产生与持续存在，是胃癌前病变发生“炎-癌转化”的重要基础。多项研究表明，脾胃湿热病机与炎症水平密切相关，湿热病邪可通过多种途径诱导炎症微环境的产生。通过比较脾胃湿热病机与胃癌前病变“炎-癌转化”的病因认识、致病特点和致病过程，探讨胃癌前病变脾胃湿热病机与“炎-癌转化”之间的内在联系。1胃癌前病变炎-癌转化机制慢性萎缩性胃炎是“炎-癌转化”经典模型之一，根据Correa假说，肠型胃癌沿着“慢性炎症→萎缩性胃炎→萎缩性胃炎伴肠化→异型增生→胃癌”的“炎-癌链”转化，胃癌前病变是正常胃黏膜向胃癌转化的关键一环。慢性炎症长期作用，大量炎症细胞、炎症因子及其释放的炎症介质充斥于组织中，形成一种适合肿瘤细胞生长的“土壤”，即炎症微环境。炎症微环境与胃癌前病变发生、发展关系密切，有学者构建胃肠肿瘤的多种小鼠模型，证实通过激活环氧合酶2(COX-2)/前列腺素E2(PGE2)途径和Toll样受体(TLＲ)/髓样分化蛋白88(MyD88)信号传导通路诱导形成的炎症微环境，是胃癌前病变向早期肿瘤转化的必需条件。炎症微环境一方面可持续激活炎症信号通路，直接损伤细胞，从而诱导脱氧核糖核酸(DNA)损伤和致癌突变，如信号转导及转录激活因子3(STAT-3)可直接诱导TLＲ2基因在胃上皮细胞中转录和过表达，破坏胃上皮细胞的增殖、凋亡平衡，诱导癌变；另一方面可通过影响细胞代谢，形成低氧、低灌注的组织微环境，破坏免疫平衡，促进肿瘤微血管生成，参与诱导胃癌形成及转移扩散过程。临床研究也证实，长期服用抗炎药(如阿司匹林或COX-2选择性抑制剂)，可有效降低包括胃癌在内的多种恶性肿瘤的发生。因此，早期、有效、安全控制炎症反应及促进其在胃癌前病变中的消退，或是防治胃癌的新的研究方向。2脾胃湿热与胃癌前病变“炎-癌转化”的关系脾胃湿热是指湿热内蕴，中焦气机升降失常，脾湿胃热互相郁蒸所致的一类病证。其病机认识起源于《黄帝内经》，书中论述了单独“湿”“热”邪气与“脾”“胃”之间的关系，如《素问·奇病论篇》言:“常食膏粱厚味，生湿蕴热，伤脾碍胃”。朱震亨基于先前医家的认识，在《丹溪心法治要·卷二》中提出“脾胃湿热”一词，云:“若脾胃湿热之毒，熏蒸清道而上，以致胃口闭塞，遂成禁口证”。湿热病邪致病隐匿，病势缠绵难愈，易阻遏气机、伤津耗气、迫血动血，蒸上流下，弥漫三焦，且易生变。通过对炎症微环境作用于胃癌前病变“炎-癌转化”过程的分析，认为脾胃湿热病机与胃癌前病变“炎-癌转化”过程密切相关，主要体现在病因认识、致病特点与致病机制这三个方面。病因认识脾胃湿热与胃癌前病变“炎-癌转化”在病因上存在高度一致性，两者均受不良生活方式(熬夜、缺乏运动等)、环境污染(工业毒物、辐射、粉尘等)、心理压力过大、过度劳累和饮食不节等因素影响。现代医学认为，不规律饮食、进食过量含亚硝酸盐食品、嗜食煎炸食品、嗜烟酗酒、幽门螺杆菌(Hp)感染，以及抑郁焦虑等负面情绪因素，均与胃癌前病变恶性转化关系密切，这与古代医家的观点近似。如叶桂在《湿热论》中提出:“酒肉里湿素盛”，《顾氏医镜》亦云:“烟为辛热之魁，酒为湿热之最”。Hp感染归属于中医学中的外感六淫邪气，临床常见症状有胃脘痞胀、大便稀溏、口苦、口臭、舌红苔黄腻等。有学者认为，Hp具有湿热邪气的致病特点，Hp感染是脾胃湿热证的重要病因之一；Hp相关性胃病中，脾胃湿热证的胃黏膜病理改变在炎症程度、肠化及异型增生程度方面，也较其他证型更为严重。不良生活习惯及Hp感染可导致脾胃气机升降不利，脾失健运，津液内停，湿热内生;情志不畅则可引起肝气不舒，郁而乘土，脾土郁滞，久生湿热。因此，脾胃湿热病机理论与胃癌前病变“炎-癌转化”存在相似的病因认识。致病特点脾胃湿热与炎症微环境均具有诱发癌变、易伤正气及流注他脏的致病特点。湿为阴邪，易伤阳气，热为阳邪，灼伤阴液。湿热致病，湿热相搏，日久伤正，由实致虚，正虚邪踞，邪毒积变，酝生癌毒，正如《医宗必读·积聚》所云：“积之成也，正气不足，而后邪气踞之”。越来越多的证据表明，在肿瘤发生的过程中，炎症微环境的持续存在与发展可触发免疫抑制，导致机体免疫功能下降。同时，炎症微环境可促进更多的免疫细胞募集，产生活性氧(ＲOS)和氮物种抵抗感染，这一进程可导致增殖细胞DNA损伤，细胞代谢发生变化。当其反复发生时，可进一步诱导永久性基因组改变，从而导致肿瘤发生，这与脾胃湿热证存在免疫异常、组织细胞代谢异常的现代研究结果相一致。而炎症微环境中聚集的核转录因子-κB(NF-κB)、STAT-3等炎性转录因子，可直接触发上皮-间质转化(EMT)，从而刺激肿瘤的转移扩散。此过程也与湿热毒邪攻上蒙下，从脾胃本脏延伸到人体各个形体官窍的流注过程相似。致病机制脾胃湿热与炎症微环境通过长期积累，可影响机体内环境，降低人体抗病能力，最终导致肿瘤的发生。湿为重浊之邪，其性黏腻、停滞，伤人多隐匿，易导致病程绵长，迁延不愈。脾喜燥恶湿，胃喜润恶燥，脾胃因湿热久踞而病，则脾失运化，胃失通降，气滞湿阻，从而使得湿热更甚。同时，脾之本虚与湿热之邪实相互影响，迁延日久，可使脏腑功能失调，气、血、津液代谢失司，人体正气虚衰。而炎症微环境刺激肿瘤细胞增殖、抑制细胞凋亡并促进突变的过程也需长期积累。在慢性炎症过程中，营养素、氧气和代谢物质受到聚集的各种炎症细胞、免疫细胞及致病体相互竞争的影响，可导致组织微环境发生重大变化。这些变化可将适应性代谢状况转变为低灌注、低氧等不利的代谢状况，损害人体正常免疫反应，从而导致肿瘤相关性炎症反应持续进行，进一步形成促瘤炎症微环境。3脾胃湿热病机转化是胃癌前病变“炎-癌转化”的内在机制中医学重视对疾病病机的认识，正如李时珍《本草纲目》记载:“欲疗病，先察其源，先候病机”，又如张介宾《类经·十三卷》云:“机者，要也，变也，病变所由出也”，均表明疾病的预防、发生和发展的关键在于病机的变化。脾胃湿热是胃癌前病变临床常见的辨证分型，有研究显示脾胃湿热证占胃癌前病变证型的30.0%～34.0%，且具有较高的癌变倾向。脾胃湿热病机传变，总体上具有“外感湿热，内外相引，湿热久稽，正气日衰，瘀热渐生”的趋势。持续存在的炎症是肿瘤的重要发病机制之一，但并非所有的慢性炎症都会导致肿瘤的发生，且目前“炎-癌转化”的具体致病机制尚未明确。脾胃湿热病机和胃癌前病变“炎-癌转化”在病因、致病特点和致病机制上存在一定相似性。有学者认为，脾胃湿热以炎性病变为主，促炎因子在脾胃湿热的病证转化中发挥了重要作用。纵向对比脾胃湿热病机转化，可从新的角度上理解胃癌前病变“炎-癌转化”机制，为临床分阶段辨治提供新思路。外感湿热，伤及胃络，转化暗伏脾为中土，与长夏相通应，易感湿热外邪。外感湿热毒邪，早期常无明显临床症状，但湿浊困脾，热伤津液，胃津亏损，日久则导致胃络失养，使得正常胃黏膜逐渐向异常增殖转变。脾胃湿热作为胃癌前病变“炎-癌转化”的重要始动因素，及早干预、祛除外感湿热毒邪，对预防“炎-癌转化”具有重要意义。早期辨治，除关注舌脉、症状变化外，可结合内镜下胃黏膜炎症情况(如淋巴细胞、巨噬细胞浸润程度)、血清学炎症指标(如肿瘤坏死因子α、白细胞介素23、白细胞介素6等)、免疫组化指标(如CD3+、CD4+等)等判断胃癌前病变病变程度，检测胃黏膜炎症强度，以便更好地评估治疗时机、疗程。辨治应注重多因素机体调节，以预防肿瘤炎症微环境的形成为主要原则;临床治疗以祛除病因(如根除Hp、调整不良生活习惯)、调理湿热体质为主要方向;中药干预多以清、化、渗、利等祛邪方法为主。脾胃内伤，邪胜正衰，转化始生《素问·评热病论篇》云:“邪之所凑，其气必虚”，《脾胃论》亦云:“脾胃虚，则湿土之气溜于脐下”，脾胃湿热的产生与脾胃虚弱密切相关。国医大师杨春波教授认为，脾胃虚弱是脾胃湿热产生的内在病因，临证中随着湿热渐清，本虚渐显，中、后期当注重扶正健脾。清化湿热多使用苦寒、香燥之品，应警惕治疗时药源性伤津耗气，组方用药可酌增芦根、玉竹等养阴清热之品，人参、黄芪等补气健脾之品。脾胃是后天之本，气血生化之源，湿热中阻，脾胃病久，正气亏虚，机体抗邪无力，则疾病易向恶性发展，从而推动胃癌前病变的“炎-癌转化”进程。因此，脾胃内伤、邪胜正衰是胃癌前病变发生“炎-癌转化”的基础，中医治以清热利湿的同时勿忘扶正健脾。瘀热渐生，邪毒致变，转化进展气为血之帅，血为气之母，气血关系密切，湿阻气滞，日久必然导致血络瘀阻。叶桂在《临证指南医案》中指出:“初病湿热在经，久则瘀热入络”，又认为“凡气既久阻，血亦应病”，《医林改错·方叙》亦云:“气无形不能结块，结块者必有形之血”，疾病后期，湿热积聚体内，伤及脾胃，气虚津伤、血脉不利。气虚则推动无力，津亏则无以充养，血脉不利则瘀热内生、胃络痹阻。虚实相因，邪毒致变，疾病进展，最终积聚生癌。临证辨治时当注重把握核心病机，驱邪而不伤正，清化湿热同时需佐以调气舒络之品。程若东等基于Logistic回归模型发现，胃癌前病变胃黏膜病理变化与中医证型存在一定相关性，脾胃湿热证多发生于疾病早期，脾胃虚弱证对肠上皮化生的影响强度较大，而胃络瘀血证对异型增生的影响强度较大。研究发现，脾胃湿热证主要见于轻度萎缩-轻度肠上皮化生，脾胃虚弱证、胃阴不足证多见于中度萎缩-中度肠上皮化生，胃络瘀阻证以重度萎缩-重度肠上皮化生更为常见。文献研究证实，脾胃湿热证多见于慢性萎缩性胃炎伴肠上皮化生阶段，胃络瘀阻证和脾胃阳虚证多见于慢性萎缩性胃炎伴上皮类瘤变阶段。研究结果虽有不同，但均提示湿热见于早期，瘀血则见于后期。因此，胃癌前病变“炎-癌转化”过程与脾胃湿热病机转化规律较为一致，脾胃湿热病机转化可能是疾病由慢性炎症向肿瘤转变的内在机制之一。本文来源林翔英,林翠丽,田琳,陈琴,黄铭涵,柯晓,杨春波.脾胃湿热与胃癌前病变炎-癌转化机制的关系简析.中医杂志,2021, 62(17)：1473-1477.阅读原文喜欢此内容的人还喜欢李可：治愈子宫肌瘤，我有一个好方法李可：治愈子宫肌瘤，我有一个好方法...杏林经典不喜欢确定病由心生-便秘的性格病由心生-便秘的性格...吴清忠经络科技不喜欢确定乳腺增生，8位中医名家的治疗验方乳腺增生，8位中医名家的治疗验方...杏林经典不喜欢确定