世界艾滋病日| 人人都重要，艾滋病细胞治疗的34年探索
2017年12月1日是第30个“世界艾滋病日”，今年的主题是“人人都重要”。艾滋病的术语是获得性免疫缺陷综合征（AIDS），是指人类免疫缺陷病毒（HIV，也称艾滋病病毒）感染的最后阶段。
艾滋病既是一种病毒性疾病，又是一种免疫性疾病。HIV感染会导致免疫系统发生进行性衰退，最后出现“免疫缺陷。”目前，2种核苷类逆转录酶抑制剂（NRTI）联合其他类别药物是临床一线治疗艾滋病的标准方案，也被称为“三药方案”。近日，美国FDA批准了二合一的HIV复发新药Juluca上市，用于已实现病毒抑制的HIV-1成人感染者的长期治疗，这是全球首个二合一的单片完整治疗方案。
近年来，随着检测技术和抗逆转录病毒药物的发展，人类在抗艾滋病的道路上取得了很大的进步。根据世界卫生组织统计的数据，2000年至2016年之间，全球艾滋病毒新发感染率下降了39%，艾滋病毒相关死亡减少了1/3。截止2017年中，全球共有2090万名艾滋病毒感染者获得了抗逆转录病毒药物治疗。
艾滋病需要细胞治疗吗？
对于艾滋病治疗，很多人首先想到的是高效抗逆转录病毒药物。确实，随着高效抗逆转录病毒药物问世，临床能够较好地抑制病毒复制，艾滋病逐渐由致死性疾病转变成了可控制的慢性疾病。然而，当前的治疗手段仍有一些尚未解决的问题。
目前最显著的问题包括极晚期患者病死率高、免疫重建失败和病毒库依然存在。免疫重建失败是指药物治疗有效，但人体重要免疫细胞CD4水平无法提高，临床仍需新型疗法。全球极晚期和免疫重建失败的患者超过400万。这也就意味着，数百万患者在等待着新型疗法。
从免疫角度来看，艾滋病患者的免疫防御功能降低、免疫稳定遭到破坏以及免疫监视功能低下。当免疫防御功能降低，就会导致机会性感染增多，包括肺部感染、细菌和真菌感染，这种情况可以采用抗病毒治疗。当免疫监视功能低下，会导致持续性病毒感染，肿瘤发生率升高以及长期合并感染等，这种情况也可以采用抗病毒治疗。
但当免疫稳定遭到破坏，会导致免疫微环境紊乱、反复发热和肠道菌群失调，针对这种情况，科学家们正在探讨能否利用细胞治疗，例如利用间充质干细胞的免疫调节作用。
艾滋病的细胞治疗并不是新兴概念，早在1983年，《新英格兰医学杂志》就报道了细胞治疗艾滋病的案例。至今，科学家们在这一领域已经探索了数十年。
细胞治疗艾滋病的34年探索
艾滋病最大的特点是细胞免疫严重损伤。1983年，《新英格兰医学杂志》中的案例采用了淋巴细胞和干细胞回输的策略，不过遗憾的是，患者单次移植淋巴细胞和干细胞后并未取得有效结果。单次移植无效，那么增加移植次数是否有效？。1984年，《新英格兰医学杂志》报道了多次移植的案例，结果发现安全性良好，患者实现了部分的免疫恢复。
随后，科学家们开展了多种艾滋病免疫细胞治疗。1986年和1993年之间，Science杂志和Blood杂志均报道了自体CD8T细胞治疗艾滋病，这些案例表现出来的临床疗效为安全性良好、抑制了HIV病毒复制，但不能提高CD4细胞水平，不能降低病毒载量。
1997年，Blood杂志报道了抗原特异性自体CD8T细胞治疗的研究，临床疗效表现为安全性良好，CD4细胞一过性升高，病毒载量一过性降低，但疗效持续性差。
2000年至2002年之间，Blood杂志和Mol Ther.杂志都报道了基因修饰的自体/异体T细胞治疗艾滋病，表明这种方法的临床安全性良好，治疗后患者的CD4细胞一过性升高，组织内病毒库减少，但疗效持续性差，未见对极晚期患者起疗效。
2007年，《Br J Haematal》报道了整体T细胞治疗艾滋病，这种方法安全性良好，12次回输后患者的CD4细胞显著增加，但治疗周期长，细胞来源受限。
2014年，《新英格兰医学杂志》报道了基因修饰的CD4T细胞治疗艾滋病，这种方法临床安全性好，细胞半衰期长，但未能实现免疫重建。
基于这些研究，科学家们对艾滋病细胞治疗的总体评价为安全性良好，但尚无明显治疗效果。尽管如此，细胞治疗艾滋病的探索脚步从未停止……
在国内，中国科学院院士王福生团队曾在6年前开展了间充质干细胞治疗艾滋病的研究。间充质干细胞具有免疫活化、改善炎症环境、促进损伤修复的功能。他们发现，治疗6个月后，患者的CD4细胞增加，HIV-1特异性T细胞功能增加，肠道病理也有了改善。这项研究于2013年发表在在《AIDS》杂志上，阐明了间充质干细胞可显著提高免疫重建失败患者的免疫系统，为HIV-1感染的免疫重建失败者点燃了新希望。
2015年6月，王福生院士开展了第一例同种异体过继免疫细胞治疗。试验发现，患者接受细胞治疗后，难治的感染和持续高热症状得到完全缓解、临床症状消失。目前，王福生院士总共开展了数十例研究，其中25例已经有了初步结果，这是国际上首创的联合免疫细胞治疗（极晚期）艾滋病安全、有效的方法，切实降低了病死率和发病率。
干细胞移植治疗艾滋病的第一个成功案例
2009年，《新英格兰医学杂志》报道了第一例干细胞移植成功治愈艾滋病，这名患者以“柏林病人”为人们熟知。他是艾滋病携带者，同时也是一名白血病患者。
△蒂莫西·雷·布朗是世界上第一个通过干细胞移植治愈了艾滋病的患者
艾滋病辅助受体的发现给临床医生带来了很大的启示。艾滋病毒侵入免疫细胞时，需要与辅助受体结合达到构象的改变。趋化因子CCR5是一种细胞膜蛋白，也是HIV-1入侵机体细胞的主要受体之一。“柏林病人”的案例与这个辅助受体息息相关。
在这个案例中，医生首先采用了干细胞移植的策略来治疗白血病。于是，“柏林病人”接受了CCR5缺陷型的骨髓造血干细胞移植。没有了CCR5膜蛋白这个辅助受体，HIV-1病毒就无法侵入CD4免疫细胞。
接受干细胞移植后，“柏林病人”的免疫系统得到了重建，5年以上无抗逆转录病毒治疗，体内未检测到具复制能力的HIV病毒，外周血也未检测到HIV病毒DNA，HIV抗体逐渐减少，无HIV特异性T细胞。
迄今为止，模仿该方法的基因改造及细胞治疗并无第二个成功案例。虽然有其他案例在研究，但并未取得相似的成果结果。
细胞治疗艾滋病的探索还在继续。经过了数十年的探索，科学家们对艾滋病患者的免疫重建有了新的认识。未来，艾滋病的细胞治疗会有更多的研究成果输出。
参考文献：
Mesenchymal Stem Cell Therapy in HIV-infected HAART-treated Non-immune Responders restores Immune Competence, DOI:10.1097/QAD.0b013e32836010f7
Long-Term Control of HIV by CCRS Delta 32/ Delta 32 Stem-Cell Transplantation. DOI: 10.1056/NEJMoa0802905