Cell前沿| 干细胞让失明者重见阳光，距离临床又近了一步

干细胞治疗老年黄斑变性是医学领域的热门话题。2017年，我国启动了首例人胚胎干细胞来源的视网膜色素上皮细胞治疗干性年龄相关性黄斑变性的临床研究；2017年，全球首个异体iPS视网膜细胞移植手术已经完成了原定目标的5例；2018年，《Cell Reports》杂志上的最新研究，让干细胞治疗失明离临床更近一步。

在健康人的眼睛里，视网膜色素上皮细胞（RPE）滋养和支持着光感受器，它们将光转换成能够通过视神经传递至大脑的电信号。在老年性黄斑变性患眼地图样萎缩中，RPE细胞死亡导致光感受器退化，从而使患者丧失视力。

利用干细胞来诱导生成RPE细胞，并取代病变RPE细胞以治疗黄斑变性，这是当前科学家们最常用的思路，胚胎干细胞和诱导多能干细胞（iPSC）也是最常用两类干细胞。

然而，创建具有功能的RPE细胞需要克服诸多障碍。例如iPSC生成的RPE细胞（iPSC-RPE细胞）具有发展停滞的倾向，往往不能发展成为成熟的、功能性视网膜色素上皮细胞以支持光感受器。

新研究促进干细胞治疗黄斑变性走向临床

1月2日，美国国立卫生研究院的科学家报告称， RPE细胞上的原纤毛对视网膜感光感受器的存活至关重要，提供了创建具有功能性iPSC-RPE细胞的新思路，使干细胞移植治疗老年性黄斑变性向临床迈进一步。

研究发现，RPE细胞的成熟与iPSC-RPE细胞出现原纤毛相吻合。他们用三种已知能调节iPSC-RPE细胞原纤毛生长的药物进行测试。正如预测的那样，促进纤毛生长的药物能显著改善iPSC-RPE细胞结构和功能的成熟；相反，抑制纤毛生长的药物严重破坏了iPSC-RPE细胞的结构和功能。

成熟的RPE细胞能正确定向、准确形成单一的、功能性的单层。iPSC-RPE细胞的基因表达谱也与成人RPE细胞相似，更重要的是，这些细胞发挥了成熟RPE细胞的关键功能：吞没感光器外部片段尖端，这也是光感受器正常工作的过程。

此外，研究人员通过基因敲除和组织染色证实了原纤毛与iPSC-RPE细胞的成熟发展密切相关。原纤毛控制着参与胚胎发育细胞信号通路WNT的抑制作用。在RPE细胞的发育过程中，WNT通路受抑制则细胞停止分裂，并开始分化为成熟RPE细胞。

2018年将启动临床试验

这项研究使人们更好地认识如何生成和替换RPE细胞，也表明了RPE缺陷先于光感受器变性，这为研究纤毛引起的视网膜变性提供了新见解。该研究团队还利用纤毛类疾病患者（由于光感受器退化而导致严重视力丧失的疾病）的细胞生产iPSC-RPE细胞，与健康供体相比，来自纤毛病患者的iPSC-REP细胞的纤毛更小，并且出现了功能缺陷。

这项研究结果已经被纳入该团队制造临床级iPSC-RPE细胞的研发程序中。他们将在2018年启动干细胞治疗黄斑变性的临床试验，计划使用患者的血细胞来制造iPSC，并在实验室中培养和诱导iPSC生成RPE细胞，用最终生成的RPE细胞进行治疗，已达到遏制和扭转地图状萎缩的目的。

参考文献：

Helen Louise May-Simera et al, Primary Cilium-Mediated Retinal Pigment Epithelium Maturation Is Disrupted in Ciliopathy Patient Cells