戈谢病vs组织细胞肿瘤及文献学习
【病例提供者】
李佳梅，江苏无锡宜兴市人民医院
【主编】
王蓉、王琰和王慧，南京医科大学第一附属医院，江苏省人民医院 血液病理诊断中心
【总审】
张建富，南京医科大学第一附属医院，江苏省人民医院 血液病理诊断中心
【秘书】
张姝，苏州大学附属独墅湖医院 检验科
郑潇寒*，南京医科大学附属脑科医院，南京脑科医院 检验科
一般资料及病史
吕某，男，23岁。
主诉：
肝脾肿大
现病史：
患者一月前自觉上腹部不适、食欲减退至当地医院就诊，查肝胆胰脾B超：肝体积增大，回声增强，门静脉及脾静脉内径增宽，巨脾伴脾实质回声增强，脾囊肿，未做特殊治疗。2周前遂就诊于我院门诊，查上腹部平扫+增强CT（报告如下）。
提示脾大
一般实验室检查
一、血常规检查：
血常规示白细胞轻度减低，血小板减少，是否存在脾功能亢进？
二、生化检查：
除血脂外，无明显异常
三、其他检查
乙肝八项：仅表面抗体阳性
自身免疫性肝炎相关检查：阴性
肿瘤指标也没有异常
分析：
综合以上实验室检查，暂不考虑由肝病、自身免疫性疾病以及实体肿瘤引起的脾大。
骨髓检查
一、低倍镜
↑ 骨髓增生明显活跃，低倍镜阅片可见类似巨核细胞的一类大细胞，可见单个及成堆分布。
二、油镜：
（一）瑞姬氏染色
↑ 该类大细胞形似巨核细胞，胞体较大，类圆形，胞质量丰富，呈灰蓝色，含大量交织成网状或洋葱皮结构，核偏位，可见单核、双核。
（二）PAS染色
（三）ACP染色：
三、骨髓细胞形态学报告
综合该患者肝脾肿大、血细胞减少及骨髓易见“戈谢细胞”，我们给予的诊断为“戈谢病”。
↑ 戈谢病诊断流程
四、骨髓活检
↑ 骨髓活检也可见这类组织细胞，进一步支持了诊断。
五、葡萄糖脑苷脂酶
活性极度减低，不足参考区间下限的5%。
文献学习
戈谢病（Gaucher disease）是较常见的溶酶体贮积病，为常染色体隐性遗传病。该病由于溶酶体中的葡萄糖脑苷脂酶缺乏或缺陷，导致葡萄糖脑苷脂分解障碍在细胞和组织中蓄积，主要累及肝、脾、肺、骨骼和中枢神经系统，形成典型的贮积细胞即“戈谢细胞”。
一、临床表现
①肝脾肿大
②出血：常见有鼻出血，易擦伤，牙龈出血，常与戈谢细胞引起的脾功能亢进或骨髓浸润引起的血小板减少有关。
③肺部疾病：主要表现为肺动脉高压、间质性肺病、肺实变等。
④骨病：影像学检查可见普遍的骨质疏松，明显的骨破坏和骨坏死，股骨头无菌性坏死和椎体压缩是最严重的并发症。
⑤眼科疾病：眼结膜上常有楔形睑裂斑，底在角膜边缘，尖指向内、外眦，初呈黄白色，后渐变为棕黄色。
⑥神经系统疾病：最突出和特征性表现为眼球运动障碍。
二、分型
根据临床表现，可将戈谢病分为三个类型：
Ⅰ型：非神经病变型，
最常见类型。各年龄段均可发病，约2/3患者在儿童期发病，一般发病越早，症状越重。常见肝脾肿大，血小板减少等。
Ⅱ型：急性神经病变型。
多发病于出生后至18个月之间，临床少见。有迅速进展的延髓性麻痹、动眼障碍、癫痫发作、角弓反张及认知障碍等急性神经系统受损表现。
Ⅲ型：亚急性神经病变型。
发病年龄为出生后1个月至14岁，症状较轻，介于Ⅰ型与Ⅱ型之间。可分为三种亚型：
Ⅲa型：主要表现为较快进展的神经系统症状及肝脾肿大；
Ⅲb型：主要表现为肝脾肿大及骨骼症状，神经系统症状较少；
Ⅲc型：以心脏瓣膜钙化及角膜混浊为特殊表现。
三、骨髓细胞形态学
大多数戈谢病患者骨髓中能发现“戈谢细胞”。但该检查存在假阴性和假阳性的情况。
假阴性：骨髓中未见戈谢细胞时，不能否定患有戈谢病，需要通过葡萄糖脑苷脂酶活性检测进行确诊。
假阳性：“类戈谢细胞”。
四、酶学检查
葡萄糖脑苷脂酶活性检测是诊断戈谢病的金标准。当其外周血白细胞或皮肤成纤维细胞中葡萄糖脑苷脂酶活性降低至正常值的30%以下时，即可确诊戈谢病。
五、基因检测
葡萄糖脑苷脂酶基因定位在染色体1q21上，到目前为止，已发现中国人戈谢病基因突变类型约40种，以L444P为最常见的突变类型，可出现在有神经系统症状及无神经系统症状的戈谢病各型患者中，其次为F213I、N188S、V375L和M416V突变类型。基因诊断并不能代替酶活性测定的生化诊断，但可作为诊断的补充依据。
六、鉴别诊断
1.戈谢病需与骨髓增殖性肿瘤（MPN）鉴别
特别以CML较易见类戈谢细胞。
MPN中出现类戈谢细胞不是由于酶缺乏所致脑苷脂在细胞内沉积，而是白血病细胞大量增殖、破坏过多或幼红细胞无效造血破坏增加产生了过多的脑苷脂，造成脑苷脂酶相对不足而致脑苷脂在细胞内沉积，产生类戈谢细胞。
2. 戈谢病与浆细胞疾病鉴别
骨髓中可出现类戈谢样浆细胞，这时我们应结合临床及实验室检查，红细胞呈缗钱状排列等现象辅助鉴别这类细胞。
3. 与尼曼-匹克病鉴别
尼曼-匹克病是常染色体隐性遗传的酸性鞘磷脂酶活性缺失的一类脂质代谢障碍性疾病。临床可出现肝脾肿大、血细胞减少等症状。骨髓可见一类特征性细胞。
4. 与海蓝组织细胞增多症鉴别
海蓝组织细胞增多症是一类脂质代谢异常性疾病。临床表现：肝脾肿大，紫癜、皮疹等。骨髓出现一类特征性细胞——海蓝组织细胞，胞体大，胞质丰富，含有数量不等的海蓝色颗粒，有的还可见空泡。
七、治疗
1. 对症、支持治疗
2. 酶替代治疗
3. 葡萄糖脑苷脂酶抑制剂
4. 基因治疗
......
八、产前诊断
由于戈谢病为常染色体隐性遗传性疾病，戈谢病患者的父母再次生育时，应进行遗传咨询和基因检测。方法：在高危孕妇妊娠9~13周取胎盘绒毛，或在妊娠16~22周取羊水进行葡萄糖脑苷脂酶活性和（或）DNA基因突变检测。
组织细胞肿瘤
Erdheim-Chester 病 ( Erdheim-Chester disease,ECD)
是一种罕见的非朗格汉斯组织细胞增生症。
该病首先由Jakob Erdheim和William Chester于1930年报道，称之为“类脂质肉芽肿病”。
一、临床特点
ECD好发于 40 ~ 70 岁, 患者平均年龄为55岁,男女比例约为 5：4。ECD病变可累及全身各系统，临床表现因受累部位不同而表现各异。绝大多数患者初诊时为骨骼受累。还可累及心血管系统、呼吸系统、中枢神经系统等。
二、影像学检查
影像学检查对于ECD的诊断及疾病评估至关重要。骨髓X线为双侧长骨骨干的对称性骨硬化表现，骨扫描可见特征性的股骨远端和胫骨近端的放射性浓聚。
三、病理诊断
为金标准，ECD典型的组织学特征为富含脂质的泡沫样组织细胞增生, 可伴有少量淋巴细胞、浆细胞、Touton巨细胞浸润以及不同程度的纤维化。免疫组化染色 CD68、CD163 阳性, 而 CD1a、langerin阴性, 电镜下无Birbeck颗粒，S-100 也很少出现阳性 (80%阴性)。
有研究认为 ECD 是一种克隆性肿瘤性疾病, 研究发现约38% ~ 68%的ECD患者存在BRAF V600E 基因突变。
相关病例：
患者胡某某，男，52岁。
主诉：
外伤致右侧股骨骨折5天。
现病史：
CT示右侧股骨近端骨质膨胀性改变，伴骨质破坏。
既往史：
三岁时脾脏切除史。2017年因左侧股骨头坏死行髋关节置换术。2019年因左前臂骨折于南京某医院行手术，置入钢板，
病理：
见骨髓腔内成片组织细胞样细胞，提示倾向为Erdheim-chester病。
免疫组化：
CD68(3+)，cathepsinK(2+)，Ki-67 2%+，TFE-3(-)，s-100(-)，CD21/359（-），Braf V600E(-),CD163(2+），CD1a（-），Langerin（-）。
骨髓涂片：
（一）低倍镜
↑ 低倍镜易见胞体较大的一类细胞，聚集出现
（二）油镜
可见类戈谢细胞，泡沫样组织细胞，两类细胞聚集成堆。
区别：
戈谢病患者骨髓中常见一类特征性戈谢细胞，较单一。而ECD患者骨髓可见类戈谢细胞、泡沫样细胞这两类异常组织细胞，更具有肿瘤性，形态不一且聚集出现。
（三）形态学报告
骨髓病理：
骨髓病理可见片状或泡沫的异常组织样细胞样。
组化：CD38 散在小簇＋，CD138 散在小簇＋，κ 散在小簇＋，λ 散在小簇＋，CD56 -，MUM1 散在小簇＋，ki-67 <5%，CRBN -， BCMA -， CD1a -， CD68 ++， S100 +
总结
1. 戈谢病临床表现具有多样性及不典型性，易造成漏诊及误诊，对于临床肝脾肿大、血细胞减少的患者，尤其是婴幼儿及儿童，应仔细阅片，寻找有无代谢疾病可能的靶细胞，比如戈谢细胞、尼曼-匹克等。提示临床行相关酶学检查，明确诊断。
2. 诊断戈谢病时，我们要结合临床及相关影像学检查、实验室检查，与骨髓涂片中可见类戈谢细胞的疾病（MPN、浆细胞疾病等）鉴别，与其他脂质贮积病（尼曼-匹克病，海蓝组织细胞增多症等）鉴别。
3. Ⅰ型戈谢病可发生于各年龄段，约2/3患者在儿童期发病，该患者为青年男性，骨髓中出现类戈谢细胞，在诊断戈谢病同时，还要考虑有无组织细胞肿瘤可能，提示临床行影像学及BRAF V600E 基因突变检测。
参考文献：
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病例提供者
李佳梅，女，检验技师。2020年毕业于江苏大学京江学院医学检验技术专业，本科学历。2020年至今就职于宜兴市人民医院血液科实验室。2021年3月起于江苏省人民医院血液病理诊断中心进修学习骨髓细胞形态学诊断，进修期间系统学习了结合临床及相关实验室检查对血液系统疾病的形态学诊断及鉴别诊断。熟悉免疫分型、染色体及分子生物学对血液系统疾病诊断的临床意义。
王蓉 ，女，副主任技师。2006年7月毕业于江苏大学医学检验专业，2006年8月至今在江苏省人民医院血液病理诊断中心工作。2007年7月到江苏省血液病研究所研修三个月，系统学习了染色体核型分析技术，荧光原位杂交技术。2011年8月到中国医学科学院血液病研究所，天津血液病医院研修骨髓病理诊断技术，熟练掌握了血液系统疾病骨髓病理诊断技术。2015年获临床执业医师资格。掌握各类血液病的临床及诊断技术，掌握WHO的诊断及最新进展。擅长多种恶性血液病的骨髓涂片及骨髓病理诊断及鉴别诊断，尤其对淋巴肿瘤的病理诊断及鉴别诊断有独特见解。
王琰，男，主管技师，毕业于湖南师范大学医学院医学检验专业。2012年至今于江苏省人民医院血液病理诊断中心从事血液病诊断工作，学习并熟练掌握流式检测与分子检测，现致力于细胞形态学分析，擅长结合流式与分子对血液病进行综合诊断。
王慧，女，检验技师，2014年苏州大学医学检验专业毕业。2014年8月至今就职于江苏省人民医院血液病理诊断中心，先后在免疫分型诊断学组、细胞遗传诊断学组、分子生物学诊断学组和细胞形态学诊断学组轮转学习。熟练掌握急性和慢性白血病的MICM诊断及鉴别诊断标准，熟练掌握了常见血液系统疾病诊断的基本理论和操作规范。尤其对流式细胞仪在LPD的诊断和分型的应用及临床意义等方面有独到见解。
秘书
郑潇寒，男，检验技师。2014年毕业于江苏大学京江学院医学检验专业，就职于南京脑科医院检验科 。具有一定的血液学理论水平，参加多次血液病与形态学竞赛并数次获奖。
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