《自然·医学》：出人意料！科学家发现，癌症患者接受治疗之后，肿瘤组织中99%的可药物治疗基因变异未发...
在临床实践中，临床医生通常针对特定的癌种，选择特定的基因组合作为panel来进行基因检测，从而为患者寻找可行的治疗方案。
但现在，精准治疗登上舞台，更多的新药正在诞生，他们的靶点基因更为罕见，目标获益群体更为小众。因此，有理由相信：目前使用的这些癌症特定的小panel检测，会让患者失去从新药物和新研究成果中获益的机会。
但在临床中广泛推广更为全面的基因检测，包括大panel检测，全外显子测序，甚至全基因组测序（WGS），经济代价大。此外，由于现有的研究结论并不一致，临床医生也不知道治疗期间是否需要重复测序。
例如，有研究表明，与原发灶相比，转移灶基因组的异质性相对较低[1]。也有研究指出，系统治疗会刺激肿瘤基因组变化[2,3]。
日前，荷兰癌症研究所的Emile E. Voest教授团队，在《自然·医学》上发表重要研究成果，探讨了癌症基因组在治疗中的演变情况[4]。
文章认为，在转移性肿瘤的系统治疗中，治疗相关标记基因基本保持稳定，一次WGS足以为治疗提供充足可靠的信息。因此，在精准治疗时代，可以展望更精细复杂的基因检测技术在临床大展身手。
论文首页截图
Voest团队分析了481份转移瘤样本的全基因组数据，这些样本来自231个成年患者，瘤种分布与欧洲及北美实体瘤的发病率基本一致。
他们将这些数据整合成250对“配对样本”（Biopsy pairs），每对样本都是同一患者肿瘤转移前后分别获取的肿瘤组织。配对样本取样间隔的中位数是6.4个月（范围：0.6-33.3个月）。
配对样本分布情况
Voest团队首先量化了配对样本基因组的变化。
总的来看，转移性肿瘤组织突变数量在两次活检间隔期内显著增加，但净增长中位数相对适中（0.35个突变/Mb）。其他观测指标，如因体细胞拷贝数改变（SCNA）而变化的基因比例、全基因组结构变异(SVs)的数量，以及每Mb中微卫星区域的缺失突变情况，都在两次活检间期内有所增加。
突变数量在两次活检间隔期内显著增加
接下来，Voest团队评估了在这些样本中，体细胞驱动基因的演变情况。在本研究中，他们将微卫星不稳定（MSI）也定义为一种驱动基因的变化形式。
他们在481份样本中共检测出2491个驱动基因，包括122个原癌基因，和155个抑癌基因；有466个（97%）样本检测出至少1个驱动基因突变。在配对样本的对比中，平均驱动基因的个数是一致的(P=0.33)，各样本的中位驱动基因为5个。
常见驱动基因
配对样本中平均共享的驱动基因数为4个。在首次活检中检出的1318个驱动基因中，1132个（86%）同样在二次活检中检出。在二次活检检出的1325个驱动基因中，193个（15%）在首次活检中未出现。
Voest团队分析了5个发病率最高的癌肿，与整体相比，这些常见癌种配对样本中驱动基因率没有显著差异。但他们观察到，配对样本取样病灶不同、更长的活检间隔时间，是两个增加配对样本驱动基因改变率的因素。
驱动基因变化情况
Voest团队随后分析了配对样本中可操作肿瘤基因（actionable cancer genome）的变化情况。可操作肿瘤基因在文中被定义为能够影响临床决策的标记基因，包括已经写入指南的决定标准治疗（SOC）的标记基因，和处于研究阶段的基因，即待研究标记基因。
通过搜索OncoKB[5]、CGI[6]、CIViC[7] 和 iClusion四个临床数据库，定位各个癌种中能影响SOC的标记基因。
在481个样本中，有111个（23%）发现了至少1个SOC标记基因，其中71个样本含（15%）药物敏感标记基因（例如非小细胞肺癌中EGFR热点突变），37个（8%）含耐药标记基因（例如结直肠癌中的KRAS热点突变），另有3个（0.6%）样本同时含有敏感标记基因和耐药标记基因。
此外，Voest团队也聚焦待研究标记基因，主要关注与药敏相关的靶点，因为这些靶点能帮助病人参与临床试验。共346个（72%）样本发现了待研究药敏相关标记基因。
可操作性肿瘤基因分布情况
接着，Voest团队又分析了在配对样本中SOC标记基因的变化情况。如下图所示，在250个配对样本中，247对（99%）检测到完全一致的SOC标记基因。值得一提的是，3个发生SOC标记基因改变的配对样本均来自于非小细胞肺癌患者中。
SOC标记基因基本稳定
用同样的方法，Voest团队还分析了待研究标记基因的改变情况。待研究基因的改变发生在22对（8.8%）配对样本中。研究者发现，相较于总体，乳腺癌配对样本发生待研究标记基因改变的情况显著增多。
尽管没有显著性差异（P=0.07），与同一部位取材的配对样本对比，在不同部位取材的配对样本中，待研究标记基因发生改变的情况更容易发生。而活检间隔延长并没有增加待研究标记基因的改变。
待研究基因改变情况
部分标记基因编码的蛋白质是系统治疗的靶点目标，这些基因被成为靶点基因。Voest团队研究人员关注了不同治疗对配对基因组中靶点基因的影响。主要关注3种治疗方法，包括小分子抑制剂，激素治疗和单克隆抗体。
在接受小分子抑制剂治疗的患者样本中，15/70（21%）的靶点基因发生了改变，其中在突变型的患者中（比如用EGFR抑制剂治疗EGFR敏感突变患者），13/28（46%）靶点基因发生了改变，而在野生型患者中（比如舒尼替尼治疗无敏感突变的肾细胞癌患者），仅2/42（5%）靶向基因发生改变（P=4.7 × 10-5）。
在接受激素治疗的患者样本中，13/58（22%）的靶点基因发生改变，与小分子抑制剂治疗中观察到的现象不同，突变型患者使用激素治疗后靶点基因的变化频率并不比野生型患者高（P=0.29）。
在接受单克隆抗体治疗的患者样本中，仅有一例结直肠癌患者在使用贝伐单抗后发生了VEGFA基因丢失。
系统治疗对标记基因的影响
作者认为，对同一转移癌患者多次活检并行基因测序，可以观察到，可操作肿瘤基因表现出非常高的一致性，因此，单次WGS通常足以满足大部分患者的治疗需要，指导医师进行标准化治疗；此外，也能有效地确定转移癌患者中待研究标记基因情况，帮助患者入组临床试验。
此外，需要指出的是，在部分接受小分子抑制剂治疗地靶点基因突变患者中，观察到更加频繁的治疗诱导的靶点基因变化，对于这部分患者来说，单次基因测序也许不能满足治疗需要。
因此，未来需要更多试验来指导不同癌种、不同治疗策略下的基因组信息随访方式。
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参考文献
[1].Priestley P, Baber J, Lolkema MP, et al. Pan-cancer whole-genome analyses of metastatic solid tumours. Nature. 2019;575(7781):210-216. doi:10.1038/s41586-019-1689-y
[2].Pich O, Muiños F, Lolkema MP, Steeghs N, Gonzalez-Perez A, Lopez-Bigas N. The mutational footprints of cancer therapies. Nat Genet. 2019;51(12):1732-1740. doi:10.1038/s41588-019-0525-5
[3].Kucab JE, Zou X, Morganella S, et al. A Compendium of Mutational Signatures of Environmental Agents. Cell. 2019;177(4):821-836.e16. doi:10.1016/j.cell.2019.03.001
[4].van de Haar J, Hoes LR, Roepman P, et al. Limited evolution of the actionable metastatic cancer genome under therapeutic pressure [published online ahead of print, 2021 Aug 9]. Nat Med. 2021;10.1038/s41591-021-01448-w. doi:10.1038/s41591-021-01448-w
[5].Chakravarty D, Gao J, Phillips SM, et al. OncoKB: A Precision Oncology Knowledge Base. JCO Precis Oncol. 2017;2017:PO.17.00011. doi:10.1200/PO.17.00011
[6]. Tamborero D, Rubio-Perez C, Deu-Pons J, et al. Cancer Genome Interpreter annotates the biological and clinical relevance of tumor alterations. Genome Med. 2018;10(1):25. Published 2018 Mar 28. doi:10.1186/s13073-018-0531-8
[7]. Griffith M, Spies NC, Krysiak K, et al. CIViC is a community knowledgebase for expert crowdsourcing the clinical interpretation of variants in cancer. Nat Genet. 2017;49(2):170-174. doi:10.1038/ng.3774
责任编辑丨BioTalker